Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при тяжелой апластической анемии и других синдромах недостаточности костного мозга с использованием мобилизованных Г-КСФ CD34+ отобранных гемопоэтических клеток-предшественников, введенных совместно с уменьшенной дозой немобилизованных донорских Т-клеток

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК) может излечить пациентов с различными синдромами недостаточности костного мозга (BMFS), включая тяжелую апластическую анемию (САА), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ) или миелодиспластический синдром (МДС), ассоциированный с цитопениями. Пациентам с BMFS традиционно пересаживали костный мозг (BM) в качестве источника стволовых клеток. Хотя хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (cGVHD) встречается реже при БМ по сравнению с трансплантатами стволовых клеток периферической крови (PBSC), мобилизованных филграстимом (Г-КСФ), аллотрансплантаты БМ имеют более низкое количество клеток-предшественников CD34+, что увеличивает риск отторжения трансплантата при тяжелых заболеваниях. переливают BMFS больным до 15-20%. Чтобы преодолеть этот риск, наша группа разработала новый подход к трансплантации для пациентов с высоким риском отторжения трансплантата, в котором использовались циклофосфамид, флударабин и антитимоцитарный глобулин (АТГ) с последующей инфузией богатого CD34+ клетками, богатого Т-клетками G-CSF. мобилизованный аллотрансплантат PBSC. Примечательно, что у 56 последовательных пациентов с BMFS, у которых были множественные факторы риска отторжения трансплантата, которые перенесли этот подход к трансплантации, отторжение трансплантата не произошло, и у всех пациентов был достигнут полный донорский лимфогематопоэтический химеризм. К сожалению, у реципиентов PBSC, мобилизованных G-CSF, частота хРТПХ была выше, чем исторически наблюдалась при трансплантации костного мозга (72% против 50% кумулятивной заболеваемости хРТПХ через 1 год соответственно). Трансплантаты PBSC, мобилизованные G-CSF, содержали примерно в 20 раз более высокую дозу Т-клеток, которые подверглись поляризации цитокинов типа TH-2, фактор, который, вероятно, способствовал этой высокой частоте возникновения cGVHD. В этом протоколе мы пытаемся предотвратить отторжение трансплантата и снизить частоту хРТПХ путем трансплантации большого количества CD34+ отобранных PBSC, введенных совместно с уменьшенной дозой немобилизованных донорских Т-клеток, которые не подверглись поляризации цитокинов TH-2. .

Субъектам с BMFS с высоким риском отторжения трансплантата будет проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток от HLA-идентичного брата или сестры или от совместимого неродственного донора с использованием идентичного режима кондиционирования, используемого в протоколе 99-H-0050. Используя систему Miltenyi CliniMACs, реципиенты получат аллотрансплантат в день 0, содержащий донорские CD34+ клетки, которые были положительно отобраны и лишены Т-клеток после мобилизации G-CSF (целевая доза CD34+ клеток 5 x 106 CD34+ клеток/кг реципиента) в сочетании с 2 x 107 клеток/кг немобилизованных CD3+ T-клеток, предварительно собранных и криоконсервированных от того же донора путем афереза ​​перед мобилизацией G-CSF.

Основная цель: оценить, можно ли вводить трансплантат стволовых клеток периферической крови, отобранных по CD34+, лишенных Т-клеток, с сопутствующей инфузией немобилизованных донорских Т-клеток в дозе, соответствующей дозе Т-клеток, введенной при трансплантации костного мозга в прошлом. когорты снизят заболеваемость хРТПХ через 1 год до уровня, наблюдаемого при обычной трансплантации костного мозга (50%), без увеличения риска отторжения трансплантата. Такой дизайн исследования позволит прекратить его досрочно, если маловероятно, что мы уменьшили долю годовой хРТПХ до 50% или если комбинированная частота событий для неудачного приживления донорского трансплантата или смертности, связанной с лечением (TRM) на 100-й день, превышает 20%. .

Первичной конечной точкой этого исследования будет хБТПХ на 365-й день.

Вторичные конечные точки включают смертность, связанную с трансплантацией, приживление трансплантата, степень химеризма донор-хозяин, частоту острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (cGVHD), заболеваемость, связанную с трансплантацией, и общую выживаемость. Качество жизни, связанное со здоровьем, также будет оцениваться как вторичный показатель исхода до трансплантации, через 30 и 100 дней после трансплантации и каждые 6 месяцев до 5 лет после трансплантации.

Субъектам с BMFS с высоким риском отторжения трансплантата будет проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток от HLA-идентичного брата или сестры или совместимого неродственного донора с использованием идентичного режима кондиционирования, используемого в протоколе 99-H-0050. Используя систему Miltenyi CliniMACs, реципиенты получат аллотрансплантат в день 0, содержащий донорские CD34+ клетки, которые были положительно отобраны и лишены Т-клеток после мобилизации G-CSF (целевая доза клеток CD34+ 5 x 10(6) клеток CD34+/кг реципиента ) в сочетании с 2 раза по 10(7) клеток/кг немобилизованных CD3+ Т-клеток, ранее собранных и криоконсервированных от того же донора путем афереза ​​до мобилизации Г-КСФ.

Основная цель: оценить, можно ли вводить трансплантат стволовых клеток периферической крови, отобранных по CD34+, лишенных Т-клеток, с сопутствующей инфузией немобилизованных донорских Т-клеток в дозе, соответствующей дозе Т-клеток, введенной при трансплантации костного мозга в прошлом. когорты снизят заболеваемость хРТПХ через 1 год до уровня, наблюдаемого при обычной трансплантации костного мозга (50%), без увеличения риска отторжения трансплантата. Такой дизайн исследования позволит прекратить его досрочно, если маловероятно, что мы сократили долю хБТПХ в течение одного года до 50 процентов или если комбинированная частота событий, связанных с неудачным приживлением донорского трансплантата, или смертность, связанная с лечением (TRM) на 100-й день, превышает 20 процентов. .

Первичной конечной точкой этого исследования будет хБТПХ на 365-й день.

Вторичные конечные точки включают смертность, связанную с трансплантацией, приживление трансплантата, степень химеризма донор-хозяин, частоту острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), заболеваемость, связанную с трансплантацией, и общую выживаемость. Качество жизни, связанное со здоровьем, также будет оцениваться как вторичный показатель исхода до трансплантации, через 30 и 100 дней после трансплантации и каждые 6 месяцев до 5 лет после трансплантации.