N-acetylcysteine ​​매개 혈관 부작용의 기전

이 연구에서 연구자들은 다음과 같은 가설을 테스트합니다.

1. NAC는 생체 내에서 히스타민 방출과 관련된 용량 의존적 혈관확장을 유발합니다.
2. 아나필락시스와 관련된 것으로 알려진 다른 매개체의 방출은 NAC에 대한 아나필락시양 반응 동안 발생하지 않습니다.
3. 파라세타몰은 NAC 부작용에 대한 보호 역할을 합니다.

사람에 대한 이러한 가설을 조사하는 것은 어렵습니다. 피내 NAC에 대한 국소 피부 변화가 환자의 용량 반응을 조사하는 데 사용되었지만, 이 접근법은 기본 메커니즘에 대한 자세한 조사에 적합하지 않으며 높은 파라세타몰 농도의 효과를 탐색하는 데 사용할 수 없습니다. 우리는 동맥 내 주입 후 팔뚝 혈류 및 피부 반응을 측정하여 사람의 모르핀 약력학에 관련된 메커니즘을 조사하기 위해 이전에 우리가 사용했던 대체 잘 확립된 모델을 사용할 것을 제안합니다. 제안된 모델은 전신적으로 사용되는 것보다 훨씬 적은 용량의 투여를 허용하므로 NAC 또는 파라세타몰로 인한 원치 않는 전신 효과의 위험을 최소화합니다. 동맥 내 NAC의 안전한 투여(최대 300mg/분, 여기에서 의도한 것보다 큼)가 이전에 입증되었습니다. 앞에서 설명한 것처럼 국소적 변화는 전신 효과의 대용으로 사용할 수 있습니다.

우리는 연구 가설에 대해 구조화된 3단계 접근 방식을 취할 것입니다. 연구 1과 2는 히스타민 방출 수준을 측정하면서 용량-반응 곡선을 설정하고 빠른 속도의 증거를 찾는 것을 목표로 할 것입니다. Tachyphylaxis의 존재는 임상 환경에서 NAC가 종종 반응 후 안전하게 다시 도입될 수 있는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 연구 3에서 조사관은 4방향 무작위 제어 교차 역학 연구를 수행하려고 합니다. 이것은 히스타민 길항제(항히스타민제)와 저용량 및 고용량 파라세타몰의 존재 및 부재 모두에서 NAC의 약력학적 효과를 조사할 것입니다. 이 연구는 또한 파라세타몰의 가능한 보호 역할에 대한 조사를 가능하게 할 것입니다.

모든 연구에서 조사관은 18세에서 64세 사이의 건강한 남성 지원자를 모집합니다. 피험자는 병용 약물을 복용하지 않는 비흡연자일 것입니다. 심부전, 고혈압, 고지혈증, 진성 당뇨병, 천식, 응고 장애 또는 출혈 장애와 같이 임상적으로 유의한 동반이환이 있는 개인은 제외됩니다. 제외 기준에는 최근 감염성 또는 염증성 질환이 있거나 최근에 헌혈한 개인(지난 3개월 이내)도 포함됩니다.

각 연구는 22-24ºC로 유지되는 조용하고 온도가 조절되는 방에서 피험자가 반듯이 누운 상태로 수행됩니다. 참가자는 각 연구 전에 최소 4시간 동안 카페인과 담배를 금식하고 24시간 동안 술을 금해야 합니다.

피험자는 멸균된 27-표준 와이어 게이지 강철 바늘로 한쪽 팔의 상완 동맥 캐뉼레이션을 받게 됩니다. 연구 약물은 이 캐뉼라를 통해 주입됩니다. 국소 마취하에 각 팔에 삽입된 17 게이지 정맥 캐뉼라를 통해 주입된 팔과 대조군 팔 모두에서 혈액을 채취합니다.

30분의 리드인 기간 후, 이전에 설명한 바와 같이 수은-인-실라스틱 스트레인 게이지를 사용하여 정맥 폐색 혈량 측정법에 의해 주입된 팔과 주입되지 않은 팔에서 6-10분 간격으로 팔뚝 혈류를 측정합니다.

피험자는 연구 사이에 최소 1주가 지난 경우 한 개 이상의 연구에 모집될 수 있습니다.

연구 1: 용량-반응 연구 팔뚝의 동맥 혈관 확장에 대한 용량 반응 곡선을 결정하기 위해 동맥 내 NAC(6 용량)의 점증적 상승 용량 주입을 사용하여 8개의 연구를 완료하기 위해 충분한 지원자를 모집할 것입니다. 정상 상태로 돌아가도록 보장하기 위해 30분의 휴약 기간 후, 이는 시간이 지남에 따라 응답이 일관된지 여부를 결정하기 위해 반복됩니다. 연구 1은 전신 효과(반대측 팔뚝 혈류 증가, 혈압, 심박수, 안면 홍조) 없이 최대 국소 팔뚝 혈관확장을 유발하는 연구 2에서 사용될 용량을 식별할 것입니다.

우리의 가설은 NAC에 대한 반응으로 히스타민의 증가가 관찰될 수 있지만 일반적으로 아나필락시스 반응과 관련된 다른 매개체의 변화는 입증되지 않을 것이라는 것입니다. 혈액 샘플은 기준선, 연구가 종료될 때, 그리고 투여된 6개 용량(총 14회) 각각을 포함하도록 NAC의 증분 용량 주입 동안 10분 간격으로 채취될 것입니다. 우리의 가설을 다루는 효율성을 극대화하기 위해 각 시점에서 히스타민과 NAC를 측정하려고 합니다. 트립타아제, vWF, tPA, IL-6, PGD2 및 PGI2를 포함한 다른 잠재적인 염증 매개체를 측정하기 위해 각 경우에 충분한 혈액을 채취합니다.

연구 2: 급성 내성 연구 급성 내성은 연구 2에서 조사될 것입니다. 연구 1에서 확인된 용량으로 NAC를 60분 이상 지속적으로 주입하여 8개의 연구가 완료될 것입니다. 팔뚝 혈관확장 및 히스타민 방출 수준을 10분마다 측정합니다. 이 연구는 임상 환경에서 반응 후 합병증 없이 NAC가 종종 안전하게 재도입될 수 있는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

혈액 샘플은 기준선, 연구 종료 시 및 NAC 주입 동안 10분 간격으로 채취됩니다(총 8회). 히스타민과 NAC는 연구 1의 결과에 따라 적절한 경우 다른 잠재적 매개체의 차후 측정을 위해 각 시점에서 측정되고 혈액이 저장됩니다.

연구 3: 기계론적 연구

연구 3은 잠재적 중재자를 조사하기 위한 4방향 무작위 통제 교차 연구입니다. 8개의 연구를 완료하기 위해 충분한 피험자가 모집되며, 각 지원자는 4번 참석합니다. 방문할 때마다 피험자는 연구 1에 설명된 대로 증가하는 용량의 NAC 주입을 받게 됩니다. 또한 다음 중 하나를 받게 됩니다.

1. 정상 식염수 동시 주입(대조군)
2. 히스타민 길항제 동시 주입(H1 및 H2 길항제)
3. 50mg/l 미만의 국소 농도를 제공하기 위한 저용량 파라세타몰의 동시 주입
4. ~200 mg/l의 국소 농도를 제공하기 위해 고용량 파라세타몰의 동시 주입

혈액 샘플은 기준선, 연구가 끝날 때, 그리고 투여된 6개 용량(총 8회) 각각을 포함하도록 NAC의 증분 용량 주입 동안 10분 간격으로 채취될 것입니다. 히스타민, NAC 및 파라세타몰 분석은 모든 시점에서 측정됩니다. 연구 1의 결과에 따라 적절한 경우 다른 매개체의 추후 분석을 위해 혈액도 저장됩니다.

약물 우리는 이전에 합병증 없이 동맥 내 NAC를 투여했습니다. 팔뚝 혈류가 50ml/분이라고 가정하면, 25mg/분의 주입은 병원에서 사용되는 표준 20시간 정맥 NAC 프로토콜 동안 도달한 최고 농도와 유사하게 ~500mg/l의 국소 농도를 달성할 것으로 예상됩니다. 와드. 우리는 이 농도를 포함하기 위해 10분 간격으로 6가지 증분 용량 범위를 사용하려고 합니다: 1 mg/min, 5 mg/min, 10 mg/min, 50 mg/min, 100 mg/min 및 200 mg/min. 총 주입 속도는 1ml/분으로 유지됩니다.

현재 임상에서 사용되는 히스타민 길항제는 동맥 내 연구에서 아직 투여되지 않았습니다. 우리는 클로르페나민(H1 길항제)과 라니티딘(H2 길항제)을 사용할 계획입니다. 10mg 클로르페나민을 정맥(IV) 투여하면 혈장 농도가 ~14mcg/l가 됩니다. 1 mcg/min의 IA 투여는 유사한 팔뚝 농도를 달성할 것입니다. NAC가 팔뚝 혈류의 증가와 함께 혈관확장을 유발한다고 가정하면 연구자들은 최대 H1 차단을 보장하기 위해 분당 5mcg를 투여할 것을 제안합니다. 유사하게, 50mg ranitidine의 IV 투여는 ~150 mcg/l의 혈장 농도를 초래합니다. 7.5mcg/min의 IA 투여는 유사한 팔뚝 농도를 달성할 것으로 예상됩니다. 팔뚝 혈류가 증가한 경우 조사관은 분당 37.5mcg을 투여할 것을 제안합니다.

1g 파라세타몰의 치료적 IV 투여는 ~12 mg/l의 혈장 농도를 초래합니다. ~25 mg/l의 원하는 농도를 달성하기 위해 50 ml/min의 팔뚝 혈액 타격이 있는 경우 조사자는 1.25 mg/min의 IA 주입을 투여하려고 합니다. 증가된 팔뚝 혈류의 존재를 설명하기 위해 연구자들은 4 mg/min IA 파라세타몰을 투여할 것을 제안합니다. PA 과다 복용 후 잠재적으로 간독성 농도에 필적하는 농도인 ~200 mg/l의 더 높은 국소 PA 농도를 달성하기 위해 연구자들은 30 mg/min PA를 투여할 것을 제안합니다.

피부 변화 피부 변화는 Modified Draize Scale을 사용하여 기록된 팔뚝의 홍반 또는 부종 평가를 통해 평가됩니다. 피험자는 또한 가려움증의 강도를 주관적으로 1(가려움 없음)에서 7(강한 가려움)까지의 척도로 표현하도록 요청받습니다.

사용 가능한 전문 지식 연구는 그러한 연구 수행에 광범위한 경험을 가진 에든버러 왕립 병원의 임상 연구 시설에서 수행됩니다. 대부분의 분석은 이러한 분석에 대한 전문 지식이 있는 에든버러 대학 실험실에서 수행됩니다. 주 조사관은 연구를 수행하는 데 필요한 기술을 갖춘 훈련생 임상 독성학자입니다.