항레트로바이러스 치료 경험이 없는 피험자(SIGNET)에서 GSK2248761의 용량 탐색 연구 (SIGNET)
HIV-1에 감염된 항레트로바이러스 요법 나이브 성인 피험자에서 테노포비르/엠트리시타빈 또는 아바카비르/라미부딘과 함께 투여되는 GSK2248761의 1일 1회 경구 용량을 선택하기 위한 2b상 연구
연구 개요
상태
상세 설명
연구 SGN113404는 2b상 무작위, 부분 맹검, 다기관, 병렬 그룹, 용량 범위 연구입니다. 이 연구는 약 150명의 HIV-1 감염 ART 나이브 피험자에서 수행될 것입니다. GSK2248761 또는 EFV와 병용투여되는 배경 NRTI는 무작위화 전에 연구자가 선택하며 아바카비르/라미부딘(ABC/3TC) 또는 테노포비르/엠트리시타빈(TDF/FTC) 고정 용량 조합(FDC) 정제가 될 것입니다.
피험자는 스크리닝 기간(-28일에서 -1일)에 참여합니다. 피험자는 한 번 재심사를 받을 수 있습니다. 피험자는 GSK2248761 100mg 1일 1회(50명), GSK2248761 1일 1회 200mg(50명) 또는 EFV 600mg 1일 1회(50명) 1:1:1로 무작위 배정됩니다. 3개 아암 모두 조사자가 선택한 대로 300mg/200mg TDF/FTC 또는 600mg/300mg ABC/3TC와 조합됩니다. 조사자와 피험자는 투여되는 GSK2248761의 용량에 대해 눈이 멀게 되지만 그들이 EFV를 받는지 GSK2248761을 받는지 알 것입니다. 무작위화는 스크리닝 시 HIV-1 바이러스 부하(VL), < 100,000 copies/mL 또는 >/ 100,000 copies/mL 및 백본 NRTI, TDF/FTC 또는 ABC/3TC의 선택에 따라 계층화됩니다.
이 연구는 두 단계로 등록됩니다. 연구의 첫 번째 단계에는 약 30명의 피험자가 등록되며 등록이 일시 중지됩니다. 안전성 및 내약성 분석은 1단계에 등록된 모든 피험자가 4주차에 도달하면 안전성 검토 위원회(SRC)에서 검토합니다. SRC 검토는 GSK2248761의 안전성 및 내약성 프로필이 임상시험의 지속 및 등록을 지원하는지 여부를 결정합니다. 추가 120 과목. 모든 피험자는 이번 4주차 분석 동안 연구 약물을 계속 사용할 것입니다.
모든 피험자가 4주차, 16주차, 24주차 및 48주차를 완료하면 추가 분석이 수행됩니다. GSK2248761의 안전성 및 내약성에 대한 두 번째 검토는 모든 피험자가 4주차에 도달하면 SRC에서 수행할 예정입니다. 모든 피험자의 4주차 분석 동안 연구에 중단이 없을 것입니다.
16주 및 24주 분석은 지속을 위한 GSK2248761의 최적 용량을 선택하고 확인하기 위해 각각 사용될 것이다. 이 용량은 항바이러스 활성, 안전성 및 내약성 기준의 통계 분석을 기반으로 선택됩니다. 24주차 분석을 통해 GSK2248761의 최적 용량을 확인한 후 효능, 안전성 및 PK 데이터를 기반으로 두 용량이 모두 허용되는 것으로 간주되면 두 군을 48주까지 계속합니다.
48주 이후에 GSK2248761의 비선택 용량에 무작위 배정되었고 중단 기준을 충족하지 못한 피험자는 GSK2248761의 선택된 용량으로 전환하거나 연구를 영구적으로 중단할 수 있는 옵션이 제공됩니다. 선택한 용량으로 전환하면 96주까지 연구의 공개 라벨 단계에 있게 됩니다. 96주 후 GSK2248761을 투여받는 대상자는 프로토콜에서 정의된 중단 사유 없이 임상적 이점을 계속해서 얻는 한 현지에서 승인되고 상업적으로 이용 가능할 때까지 GSK2248761을 계속 투여받을 수 있는 선택권이 주어집니다.
EFV로 무작위 배정된 피험자는 프로토콜에서 정의된 중단 사유를 충족하지 않는 한 96주까지 EFV를 계속 받을 수 있는 옵션이 있습니다. 모든 피험자는 96주까지 TDF/FTC 또는 ABC/3TC를 계속할 수 있는 옵션이 있습니다. 96주 후, 피험자는 상업적으로 이용 가능한 모든 ART에 대한 로컬 액세스 권한을 얻을 것으로 예상됩니다.
무작위화는 다음과 같이 계층화됩니다.
- 스크리닝 시 HIV-1 RNA < 또는 >/ 100,000 copies/mL
- 초기 배경 ART로 ABC/3TC 또는 TDF/FTC FDC 태블릿 사용
독성 관리를 위한 배경 NRTI를 대체 시판 NRTI로 전환하는 것은 한 번만 허용됩니다. 다른 이유로 배경 NRTI를 전환하는 것은 연구에서 허용되지 않습니다. GSK2248761 또는 EFV의 전환은 허용되지 않습니다.
연구 종점/평가: 피험자는 기본 인구 통계, 질병 특성 및 안전성(실험실 및 임상 평가)을 포함하는 평가를 수행할 것입니다. 연구 안전성, 효능, 바이러스학적, 면역학적 및 PK 평가가 수행될 것입니다.
1차 종료점: 16주차에 HIV-1 RNA가 50copies/mL 미만인 피험자의 비율. 용량 선택은 주로 면역학적, 안전성, 바이러스학적 내성 및 PK 측정과 함께 항바이러스 활성 및 내약성을 기반으로 합니다. 24주 분석의 데이터는 용량 선택을 확인하는 데 사용됩니다.
ViiV Healthcare는 이 연구의 새로운 후원사이며 GlaxoSmithKline은 후원 변경 사항을 반영하기 위해 시스템을 업데이트하는 중입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Berlin, 독일, 12157
- GSK Investigational Site
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Hamburg, 독일, 20246
- GSK Investigational Site
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Hamburg, 독일, 20146
- GSK Investigational Site
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Hessen
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Frankfurt, Hessen, 독일, 60311
- GSK Investigational Site
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Niedersachsen
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Hannover, Niedersachsen, 독일, 30625
- GSK Investigational Site
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Badalona, 스페인, 08916
- GSK Investigational Site
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Barcelona, 스페인, 08036
- GSK Investigational Site
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Marid, 스페인, 28040
- GSK Investigational Site
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Levallois Perret, 프랑스, 92300
- GSK Investigational Site
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Montpellier Cedex 5, 프랑스, 34295
- GSK Investigational Site
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Nice, 프랑스, 06202
- GSK Investigational Site
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Paris, 프랑스, 75018
- GSK Investigational Site
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상의 HIV-1 감염 성인. 여성은 (1) 가임 가능성, (2) 가임 가능성, 스크린 및 1일차에서 음성 임신 테스트를 받고 프로토콜에 지정된 출산 방법을 사용하는 데 동의하는 경우 연구에 참여하고 참여할 자격이 있습니다. 공부하는 동안 제어
- 선별 혈장 HIV-1 RNA가 1000 copies/mL 이상인 HIV-1 감염
- CD4+ 세포수 200 cells/mm3 이상
- 항 레트로 바이러스 순진
제외 기준:
- 조사자의 의견에 따라 투약 일정 및/또는 프로토콜 평가를 준수하는 대상의 능력을 방해하거나 대상의 안전을 손상시킬 수 있는 기존의 신체적 또는 정신적 상태(약물 남용 장애 포함)
- 조사자의 의견에 따라 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해하거나 피험자가 경구 약물을 복용할 수 없게 만드는 모든 상태
- 현재 모유 수유중인 여성
- 전신 요법이 필요하지 않은 피부 카포시 육종을 제외한 활성 질병 및 예방 통제 센터(CDC) 범주 C 질병[CDC,1993]의 모든 증거
- 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(HBsAg 양성)을 포함하여 이전 6개월 이내에 진행 중이거나 임상적으로 관련된 간염의 병력. 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 있는 무증상 개체는 제외되지 않지만 조사자는 HCV 감염에 특정한 치료가 필요한지 신중하게 평가해야 합니다. 연구의 무작위 부분 동안 그러한 요법이 필요할 것으로 예상되는 피험자는 제외되어야 합니다.
- 간염 바이러스 공동 감염 여부에 관계없이 간경변증의 병력
- 진행 중이거나 임상적으로 관련된 췌장염
- 다음 심장 질환의 병력: 심근 경색, 울혈성 심부전, 기록된 비대성 심근병증, 지속 심실 빈맥
- 연장된 QT 증후군의 개인 또는 알려진 가족력
- 연구 약물 또는 그 성분에 대한 알레르기 또는 과민증의 병력 또는 존재, 또는 주임 연구원의 의견에 참여를 금하는 약물 또는 기타 알레르기의 병력. 또한 PK 검체 채취 시 헤파린을 사용하는 경우 헤파린에 대한 민감성 또는 헤파린 유발 혈소판 감소증 병력이 있는 피험자는 등록하지 않아야 합니다.
- 스크리닝 또는 과거 내성 시험 결과에서 일차 전파 내성을 나타내는 항바이러스제에 대한 바이러스 내성의 증거
- 조사자의 의견에 따라 조사 대상 화합물의 연구에 피험자의 참여를 방해하는 스크리닝 시 임의의 급성 실험실 이상. 스크리닝 시 확인된 모든 4등급 실험실 이상은 조사자가 실험실 결과(들)에 대해 설득력 있는 설명을 제공할 수 있고 의료 모니터의 동의를 얻지 않는 한 피험자를 연구 참여에서 제외합니다.
- 스크리닝 시 다음 실험실 값 중 하나: (1) Cockroft-Gault 방법을 통한 크레아티닌 청소율 <50mL/분, (2) 정상 상한치(ULN)의 5배 이상인 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT). ALT > 2x ULN 그러나 < 5xULN을 갖는 피험자는 연구자 및 GSK Medical Monitor의 의견에 따라 검사실 이상이 연구 절차를 방해하거나 피험자 안전을 손상시키지 않는 경우 연구에 참여할 수 있습니다. (3) ALT(Alanine aminotransferase) 이상 3xULN 이상 및 빌리루빈 1.5xULN 이상(>35% 직접 빌리루빈 포함)
- 특히 ECG 스크리닝에서 임상적으로 유의미한 결과(적격 여부를 결정하기 위해 단일 반복이 허용됨): (1) 심박수 <45 및 >100 bpm(분당 박동수)(남성); 50bpm 미만 및 100bpm 초과(여성). 참고: 100~110bpm의 심박수는 적격성을 확인하기 위해 30분 이내에 다시 확인할 수 있습니다. (2) QRS 지속 시간 > 120msec, (3) QTc 간격 > 450msec 연속 박동) 또는 지속적인 심실성 빈맥, (5) 동 정지 > 2.5초, (6) 2도(유형 II) 이상의 AV(방실) 차단, (7) WPW(Wolff-Parkinson-White) 증후군(심실 (8) 병리학적 Q파(Q파 > 40msec 또는 깊이 >0.4mV로 정의됨)
- 스크리닝 전 28일 이내에 다음 약제 중 하나로 치료하거나 연구 기간 동안 이러한 약제의 필요성이 예상되는 경우 (1) 방사선 요법 또는 세포독성 화학요법제, (2) 면역조절제(예: 전신 코르티코스테로이드, 인터루킨 또는 인터페론) 참고: 단기간(<7일) 스테로이드 테이퍼 및 흡입 코르티코스테로이드를 사용하는 피험자는 등록할 수 있습니다.
- 스크리닝 전 90일 이내에 HIV-1 면역치료 백신으로 치료
- 스크리닝 전 28일 또는 5 반감기 또는 실험 약물 또는 백신의 생물학적 효과 지속 시간의 두 배 중 더 긴 기간 내에 실험 약물 및/또는 백신을 투여받은 경우
- IP의 첫 투여 전 28일 이내의 예방접종
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: GSK2248761 1일 1회 100mg
아바카비르/라미부딘 FDC qd 또는 테노포비르/엠트리시타빈 FDC qd와 병용
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1x100mg 캡슐 + 일치하는 위약
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실험적: GSK2248761 200 mg 1일 1회
아바카비르/라미부딘 FDC qd 또는 테노포비르/엠트리시타빈 FDC qd와 병용
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2x100mg 캡슐
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활성 비교기: Efavirenz 600mg 1일 1회
아바카비르/라미부딘 FDC qd 또는 테노포비르/엠트리시타빈 FDC qd와 병용
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1x600mg 정제
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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바이러스 부하의 함수로서 혈장 HIV-1 RNA가 50Copies/mL 미만인 참가자 수
기간: 16주까지
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이 분석은 MSDF(Missing, Switch 또는 Discontinuation equals Failure) 알고리즘(FDA의 "스냅샷" 알고리즘에 의해 성문화됨)을 기반으로 하며 계층화 요인 및 모집 단계에 맞게 조정되었습니다.
용량 선택은 주로 면역학적, 안전성, 바이러스학적 내성 및 약동학(PK) 측정과 함께 항바이러스 활성 및 내약성을 기반으로 했습니다.
효능 결정 기준은 2개의 GSK2248761 용량 아암 사이에서 >=8%의 관찰된 차이를 기반으로 했습니다.
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16주까지
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심각한 부작용(SAE) 및 부작용(AE)이 있는 참가자 수
기간: 최대 20주
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부작용(AE)은 임상 연구 중 또는 연구가 종료된 후 특정 기간 내에 발생하는 비정상적인 실험실 소견을 포함하여 참가자의 건강에 불리한 변화입니다.
이러한 변화는 연구 중인 중재로 인해 발생할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다.
중대한 부작용(SAE)은 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나, 입원 환자 입원이 필요하거나 현재 입원 기간을 연장하거나, 진행 중이거나 상당한 무능력을 초래하거나, 정상적인 생활 기능을 실질적으로 방해하거나, 선천적 기형을 유발하는 부작용입니다. 또는 선천적 결함.
사망을 초래하지 않거나 생명을 위협하지 않거나 입원이 필요하지 않은 의학적 사건은 참가자를 위험에 빠뜨리거나 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요한 경우 심각한 부작용으로 간주될 수 있습니다.
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최대 20주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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일정 기간 동안 혈장 HIV-1 RNA의 기준선(1일차)에서 변경
기간: 기준선(1일차)부터 16주차까지
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연속 측정으로 HIV-1 RNA 수준을 사용하는 요약 및 분석을 위해 값의 밑이 10인 로그가 사용되었습니다.
샘플을 재시험한 경우에는 재시험 값을 사용하였다.
기준선은 1일째에 기록된 값으로 정의됩니다. 기준선으로부터의 변화는 표시된 시점의 값에서 기준선 값을 뺀 값입니다.
전환 전과 전환 후의 참가자에 대한 데이터가 제시되었습니다.
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기준선(1일차)부터 16주차까지
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HIV 관련 질환이 있는 참여자 수
기간: 최대 20주
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HIV 관련 상태에는 이전 상태의 재발이 포함되었습니다.
질병 통제 센터(Center for Disease Control, CDC) 관련 상태 및 비CDC 관련 상태를 모니터링할 계획이었습니다.
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최대 20주
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HIV 질병 진행 참가자 수
기간: 최대 20주
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치료 기간 동안 임상 질병 진행 또는 사망을 획득한 참가자의 수가 제시되었습니다.
임상 질병 진행은 이들 범주 중 하나에서 베이스라인(1일) HIV 질병 상태로부터의 진행으로 정의되었고; 기준선에서 CDC 범주 A에서 CDC 범주 B 이벤트로, 기준선에서 CDC 범주 A에서 CDC 범주 C 이벤트로, 기준선에서 CDC 범주 B에서 CDC 범주 C 이벤트로, 기준선에서 CDC 범주 C에서 새로운 CDC 범주 C 이벤트로, CDC 범주 A, B 또는 기준선에서 사망까지의 C.
변화가 발생하지 않으면 질병 진행이 없는 것으로 간주됩니다.
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최대 20주
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AE로 인해 연구 약물을 중단한 참가자 수
기간: 최대 20주
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부작용(AE)은 임상 연구 중 또는 연구가 종료된 후 특정 기간 내에 발생하는 비정상적인 실험실 소견을 포함하여 참가자의 건강에 불리한 변화입니다.
이러한 변화는 연구 중인 중재로 인해 발생할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다.
연구 약물(들)의 사용을 중단/조기 중단한 참가자의 수를 기록했습니다.
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최대 20주
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16주 동안 기준선(1일차)에서 심전도(ECG) 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준선(1일차) ~ 16주
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QTc 간격은 Bazzette의 방법(QTc[b])과 Federica의 방법(QTc[f])의 두 가지 방법으로 평가되었습니다.
기준선 값은 1일에 기록되었습니다. 기준선으로부터의 변화는 표시된 시점의 값에서 기준선 값을 뺀 값입니다.
기준선 값의 변경은 <30밀리초(msec), >=30이지만 <60msec 및 >=60msec로 분류되었습니다.
치료를 전환하기 전에 참가자를 위해 QTcB 및 QTcF에 대한 데이터가 제시되었습니다.
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기준선(1일차) ~ 16주
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2주차의 최소 및 최대 혈장 GSK2248761 농도
기간: 2주 차에
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GSK2248761의 최대 관찰 혈장 농도 및 최소 관찰 혈장 농도는 2주차에 기록되었습니다. PK 매개변수는 현재 작업 관행에 따라 WinNonlin Pro 4.1 이상을 사용하여 표준 비구획 분석으로 계산했습니다. 로그 변환 값이 제시되었습니다. 비구획 매개변수의 모든 계산은 실제 샘플링 시간을 기반으로 했습니다. |
2주 차에
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