Studio di determinazione della dose di GSK2248761 in soggetti naive alla terapia antiretrovirale (SIGNET) (SIGNET)

Criterio di inclusione:

• Adulti con infezione da HIV-1 maggiore o uguale a 18 anni di età. Una donna è idonea a entrare e partecipare allo studio se è (1) potenziale non fertile, (2) potenziale fertile, con un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 e accetta di utilizzare metodi di nascita specificati dal protocollo controllo durante lo studio
• Infezione da HIV-1 con uno screening plasmatico di HIV-1 RNA maggiore o uguale a 1000 copie/mL
• Conta delle cellule CD4+ maggiore o uguale a 200 cellule/mm3
• Naive agli antiretrovirali

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente (incluso il disturbo da abuso di sostanze) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e/o le valutazioni del protocollo o che può compromettere la sicurezza del soggetto
• Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco o rendere il soggetto incapace di assumere farmaci per via orale
• Donne che stanno attualmente allattando
• Qualsiasi evidenza di una malattia attiva di categoria C dei Centers for Disease and Prevention Control (CDC) [CDC,1993], ad eccezione del sarcoma di Kaposi cutaneo che non richiede terapia sistemica
• Storia di epatite in corso o clinicamente rilevante nei 6 mesi precedenti, inclusa infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (HBsAg positivo). Gli individui asintomatici con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) non saranno esclusi, tuttavia gli investigatori devono valutare attentamente se è necessaria una terapia specifica per l'infezione da HCV; i soggetti che si prevede richiedano tale terapia durante la parte randomizzata dello studio devono essere esclusi
• Storia di cirrosi epatica con o senza coinfezione virale dell'epatite
• Pancreatite in atto o clinicamente rilevante
• Anamnesi delle seguenti malattie cardiache: infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia ipertrofica documentata, tachicardia ventricolare sostenuta
• Storia familiare personale o nota di sindrome del QT prolungato
• Storia o presenza di allergia o intolleranza ai farmaci in studio o ai loro componenti, o una storia di droga o altra allergia che, a parere del Principal Investigator, controindica la loro partecipazione. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i soggetti con anamnesi di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati
• Evidenza di resistenza virale a qualsiasi farmaco antivirale indicativo di resistenza primaria trasmessa in uno screening o risultato di un test di resistenza storica
• Qualsiasi anomalia di laboratorio acuta allo screening, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio di un composto sperimentale. Qualsiasi anomalia di laboratorio di grado 4 verificata allo screening escluderebbe un soggetto dalla partecipazione allo studio a meno che lo sperimentatore non possa fornire una spiegazione convincente per i risultati di laboratorio e abbia il consenso del monitor medico
• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo screening: (1) clearance della creatinina <50 mL/min tramite il metodo Cockroft-Gault, (2) alanina aminotransferasi (ALT) maggiore o uguale a 5 volte i limiti superiori della norma (ULN). I soggetti con ALT > 2 volte l'ULN ma <5 volte l'ULN possono partecipare allo studio se, secondo l'opinione dello sperimentatore e del GSK Medical Monitor, l'anomalia di laboratorio non interferirà con le procedure dello studio o comprometterà la sicurezza del soggetto, (3) Alanina aminotransferasi (ALT) maggiore maggiore o uguale a 3xULN e bilirubina maggiore o uguale a 1,5xULN (con >35% di bilirubina diretta)
• Qualsiasi risultato clinicamente significativo sull'ECG di screening, in particolare (una singola ripetizione è consentita per determinare l'idoneità): (1) Frequenza cardiaca <45 e >100 battiti al minuto (bpm) (maschi); <50 e >100 bpm (femmine). Nota: una frequenza cardiaca da 100 a 110 bpm può essere ricontrollata entro 30 minuti per verificare l'idoneità, (2) Durata QRS > 120 msec, (3) Intervallo QTc > 450 msec (4) Non sostenuto (maggiore o uguale a 3 battiti consecutivi) o tachicardia ventricolare sostenuta, (5) Pause sinusali > 2,5 secondi, (6) Blocco AV (atrioventricolare) di 2° grado (Tipo II) o superiore, (7) Evidenza di sindrome WPW (Wolff-Parkinson-White) (ventricolare preeccitazione), (8) Onde Q patologiche (definite come onda Q > 40 msec OPPURE profondità > 0,4 ​​mV (9) Qualsiasi altra anomalia che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la sicurezza del soggetto
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti entro 28 giorni prima dello screening o necessità anticipata di questi agenti durante lo studio (1) Radioterapia o agenti chemioterapici citotossici, (2) Immunomodulatori (come corticosteroidi sistemici, interleuchine o interferoni) Nota: i soggetti che utilizzano steroidi ridotti a breve termine (<7 giorni) e corticosteroidi per via inalatoria sono idonei per l'arruolamento (3) Qualsiasi agente non specificato dal protocollo con attività documentata contro l'HIV 1 in vitro
• Trattamento con un vaccino immunoterapico HIV-1 entro 90 giorni prima dello screening
• Ricezione di un farmaco e/o vaccino sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, o il doppio della durata dell'effetto biologico del farmaco o vaccino sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dello screening
• Immunizzazione entro 28 giorni prima della prima dose di IP