Dosisfindungsstudie von GSK2248761 bei antiretroviraler Therapie-naiven Probanden (SIGNET) (SIGNET)

Einschlusskriterien:

• HIV-1-infizierte Erwachsene ab 18 Jahren. Eine Frau ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie (1) nicht gebärfähig ist, (2) gebärfähig ist, bei der Untersuchung und am ersten Tag einen negativen Schwangerschaftstest aufweist und sich bereit erklärt, protokollspezifische Geburtsmethoden anzuwenden Kontrolle während des Studiums
• HIV-1-Infektion mit einer Screening-Plasma-HIV-1-RNA von mindestens 1000 Kopien/ml
• CD4+-Zellzahl größer oder gleich 200 Zellen/mm3
• Antiretroviral-naiv

Ausschlusskriterien:

• Jeder bereits bestehende körperliche oder geistige Zustand (einschließlich Substanzmissbrauchsstörung), der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, den Dosierungsplan und/oder die Protokollbewertungen einzuhalten, oder die die Sicherheit des Probanden gefährden kann
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen oder dazu führen kann, dass die Person keine oralen Medikamente einnehmen kann
• Frauen, die derzeit stillen
• Alle Hinweise auf eine aktive Erkrankung der Kategorie C der Centers for Disease and Prevention Control (CDC) [CDC, 1993], mit Ausnahme des kutanen Kaposi-Sarkoms, das keine systemische Therapie erfordert
• Anamnese bestehender oder klinisch relevanter Hepatitis innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBsAg-positiv). Asymptomatische Personen mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion werden nicht ausgeschlossen, jedoch müssen die Ermittler sorgfältig prüfen, ob eine spezifische Therapie für die HCV-Infektion erforderlich ist; Probanden, von denen erwartet wird, dass sie während des randomisierten Teils der Studie eine solche Therapie benötigen, müssen ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte einer Leberzirrhose mit oder ohne Hepatitis-Virus-Koinfektion
• Anhaltende oder klinisch relevante Pankreatitis
• Vorgeschichte der folgenden Herzerkrankungen: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, dokumentierte hypertrophe Kardiomyopathie, anhaltende ventrikuläre Tachykardie
• Persönliche oder bekannte familiäre Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms
• Vorgeschichte oder Vorliegen einer Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber den Studienmedikamenten oder deren Bestandteilen oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Studienleiters ihre Teilnahme kontraindizieren. Wenn während der PK-Probenahme Heparin verwendet wird, sollten darüber hinaus Personen mit einer Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie nicht eingeschlossen werden
• Nachweis einer viralen Resistenz gegen ein antivirales Medikament, das auf eine primär übertragene Resistenz hinweist, in einem Screening- oder historischen Resistenztestergebnis
• Jede akute Laboranomalie beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Untersuchung eines Prüfpräparats ausschließen würde. Jede bestätigte Laboranomalie Grad 4 beim Screening würde einen Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen, es sei denn, der Prüfer kann eine überzeugende Erklärung für die Laborergebnisse vorlegen und hat die Zustimmung des medizinischen Monitors
• Einer der folgenden Laborwerte beim Screening: (1) Kreatinin-Clearance <50 ml/min nach der Cockroft-Gault-Methode, (2) Alanin-Aminotransferase (ALT) größer oder gleich dem Fünffachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN). Probanden mit ALT > 2x ULN, aber <5x ULN können an der Studie teilnehmen, wenn nach Meinung des Prüfarztes und des GSK Medical Monitor die Laboranomalie die Studienabläufe nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigt, (3) Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als oder gleich 3xULN und Bilirubin größer oder gleich 1,5xULN (mit >35 % direktem Bilirubin)
• Jeder klinisch signifikante Befund im Screening-EKG, insbesondere (eine einzige Wiederholung ist zur Bestimmung der Eignung zulässig): (1) Herzfrequenz <45 und >100 Schläge pro Minute (Schläge pro Minute) (Männer); <50 und >100 Schläge pro Minute (Frauen). Hinweis: Eine Herzfrequenz von 100 bis 110 Schlägen pro Minute kann innerhalb von 30 Minuten erneut überprüft werden, um die Eignung zu überprüfen. (2) QRS-Dauer > 120 ms, (3) QTc-Intervall > 450 ms (4) Nicht anhaltend (größer oder gleich 3). (aufeinanderfolgende Schläge) oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie, (5) Sinuspausen > 2,5 Sekunden, (6) AV-Block 2. Grades (Typ II) oder höher (atrioventrikulär), (7) Hinweise auf ein WPW-Syndrom (Wolff-Parkinson-White) (ventrikulär). Vorerregung), (8) Pathologische Q-Wellen (definiert als Q-Welle > 40 ms ODER Tiefe > 0,4 ​​mV (9) Jede andere Anomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen würde
• Behandlung mit einem der folgenden Wirkstoffe innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening oder ein voraussichtlicher Bedarf an diesen Wirkstoffen während der Studie (1) Strahlentherapie oder zytotoxische Chemotherapeutika, (2) Immunmodulatoren (wie systemische Kortikosteroide, Interleukine oder Interferone) Hinweis: Probanden, die kurzfristige (<7 Tage) Steroidausschleichungen und inhalative Kortikosteroide anwenden, sind zur Einschreibung berechtigt. (3) Alle nicht im Protokoll spezifizierten Wirkstoffe mit dokumentierter Aktivität gegen HIV 1 in vitro
• Behandlung mit einem immuntherapeutischen HIV-1-Impfstoff innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening
• Erhalt eines experimentellen Arzneimittels und/oder Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des experimentellen Arzneimittels oder Impfstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening
• Impfung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis