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Étude de recherche de dose de GSK2248761 chez des sujets naïfs de traitement antirétroviral (SIGNET) (SIGNET)

16 octobre 2017 mis à jour par: ViiV Healthcare

Étude de phase 2b pour sélectionner une dose orale une fois par jour de GSK2248761 administré avec du ténofovir/emtricitabine ou de l'abacavir/lamivudine chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral

Cette étude de phase 2b de 96 semaines menée auprès de 150 sujets adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) consiste en une évaluation de la dose de GSK2248761 à des doses en aveugle de 100 mg et 200 mg une fois par jour avec un bras témoin d'éfavirenz en ouvert ( EFV) 600 mg une fois par jour. Le TAR de fond pour les 3 bras sera choisi par les Investigateurs et sera soit abacavir/lamivudine [ABC/3TC] ou ténofovir/emtricitabine [TDF/FTC] combinaison à dose fixe (FDC) comprimés. L'activité antivirale, la sécurité, la pharmacocinétique et le développement de la résistance virale seront évalués.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude SGN113404 est une étude de phase 2b randomisée, partiellement en aveugle, multicentrique, en groupes parallèles et à dose variable. L'étude sera menée sur environ 150 sujets infectés par le VIH-1 n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Les INTI de fond à co-administrer avec GSK2248761 ou EFV seront sélectionnés par les Investigateurs avant la randomisation et seront soit des comprimés d'association à dose fixe (FDC) d'abacavir/lamivudine (ABC/3TC) ou de ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC).

Les sujets participeront à une période de sélection (du jour -28 au jour -1). Les sujets peuvent être revus une fois. Les sujets seront randomisés 1:1:1 pour recevoir 100 mg de GSK2248761 une fois par jour (50 sujets), 200 mg de GSK2248761 une fois par jour (50 sujets) ou 600 mg d'EFV une fois par jour (50 sujets). Les trois bras seront combinés avec 300 mg/200 mg de TDF/FTC ou 600 mg/300 mg d'ABC/3TC, au choix de l'investigateur. Les investigateurs et les sujets ne connaîtront pas la dose de GSK2248761 administrée mais sauront s'ils reçoivent de l'EFV ou du GSK2248761. La randomisation sera stratifiée selon la charge virale (CV) VIH-1 au moment du dépistage, < 100 000 copies/mL ou >/ 100 000 copies/mL ainsi que le choix du squelette NRTI, TDF/FTC ou ABC/3TC.

Cette étude sera inscrite en deux étapes. La première étape de l'étude recrutera environ 30 sujets, moment auquel l'inscription sera interrompue. Une analyse de l'innocuité et de la tolérabilité sera examinée par un comité d'examen de l'innocuité (SRC) une fois que tous les sujets inscrits à l'étape 1 auront atteint la semaine 4. L'examen du SRC déterminera si le profil d'innocuité et de tolérabilité de GSK2248761 soutient la poursuite de l'essai et l'inscription de 120 sujets supplémentaires. Tous les sujets continueront à prendre les médicaments à l'étude au cours de cette analyse de la semaine 4.

Des analyses supplémentaires seront effectuées une fois que tous les sujets auront terminé la semaine 4, la semaine 16, la semaine 24 et la semaine 48. Un deuxième examen de la sécurité et de la tolérabilité de GSK2248761 sera effectué par le SRC une fois que tous les sujets auront atteint la semaine 4. Il n'y aura pas de pause dans l'étude pendant l'analyse de la semaine 4 de tous les sujets.

Les analyses de la semaine 16 et de la semaine 24 seront utilisées respectivement pour sélectionner et confirmer la dose optimale de GSK2248761 pour la poursuite. Cette dose sera choisie sur la base d'une analyse statistique des critères d'activité antivirale, de sécurité et de tolérance. Si, après confirmation de la dose optimale de GSK2248761 par l'analyse de la semaine 24, les deux doses sont considérées comme acceptables sur la base des données d'efficacité, de sécurité et pharmacocinétiques, alors les deux bras seront poursuivis jusqu'à la semaine 48.

Au-delà de la semaine 48, les sujets qui ont été randomisés pour recevoir la dose non sélectionnée de GSK2248761 et qui n'ont rempli aucun critère d'arrêt auront la possibilité de passer à la dose sélectionnée de GSK2248761 ou d'arrêter définitivement l'étude. Une fois qu'ils sont passés à la dose sélectionnée, ils seront dans la phase ouverte de l'étude jusqu'à la semaine 96. Après la semaine 96, les sujets recevant le GSK2248761 auront la possibilité de continuer à recevoir le GSK2248761 jusqu'à ce qu'il soit approuvé localement et disponible dans le commerce, tant qu'ils continuent à en tirer un bénéfice clinique sans raison d'arrêt définie par le protocole.

Les sujets randomisés pour recevoir l'EFV auront la possibilité de continuer à recevoir l'EFV jusqu'à la semaine 96 à moins qu'ils ne répondent à une raison d'arrêt définie par le protocole. Tous les sujets auront la possibilité de continuer TDF/FTC ou ABC/3TC jusqu'à la semaine 96. Après la semaine 96, les sujets devront obtenir un accès local à tous les ART disponibles dans le commerce.

La randomisation sera stratifiée par :

  • ARN VIH-1 < ou >/ 100 000 copies/mL au dépistage
  • Utilisation de comprimés ABC/3TC ou TDF/FTC FDC comme traitement de fond initial

Le remplacement d'un INTI de fond pour la gestion de la toxicité par un autre INTI commercialisé est autorisé une seule fois. Les changements d'un INTI de fond pour toute autre raison ne sont pas autorisés dans l'étude. Un changement de GSK2248761 ou EFV n'est pas autorisé.

Critères d'évaluation/évaluations de l'étude : les sujets subiront des évaluations qui incluront les données démographiques de base, les caractéristiques de la maladie et l'innocuité (évaluations en laboratoire et cliniques). Des évaluations de l'innocuité, de l'efficacité, virologiques, immunologiques et pharmacocinétiques de l'étude seront menées.

Critère d'évaluation principal : la proportion de sujets dont l'ARN du VIH-1 est < 50 copies/mL à la semaine 16. La sélection de la dose sera basée principalement sur l'activité antivirale et la tolérabilité en conjonction avec les mesures immunologiques, de sécurité, de résistance virologique et pharmacocinétiques. Les données de l'analyse de la semaine 24 seront utilisées pour confirmer la sélection de la dose.

ViiV Healthcare est le nouveau sponsor de cette étude, et GlaxoSmithKline est en train de mettre à jour les systèmes pour refléter le changement de sponsoring

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

23

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 12157
        • GSK Investigational Site
      • Hamburg, Allemagne, 20246
        • GSK Investigational Site
      • Hamburg, Allemagne, 20146
        • GSK Investigational Site
    • Hessen
      • Frankfurt, Hessen, Allemagne, 60311
        • GSK Investigational Site
    • Niedersachsen
      • Hannover, Niedersachsen, Allemagne, 30625
        • GSK Investigational Site
  • Espagne
      • Badalona, Espagne, 08916
        • GSK Investigational Site
      • Barcelona, Espagne, 08036
        • GSK Investigational Site
      • Marid, Espagne, 28040
        • GSK Investigational Site
  • France
      • Levallois Perret, France, 92300
        • GSK Investigational Site
      • Montpellier Cedex 5, France, 34295
        • GSK Investigational Site
      • Nice, France, 06202
        • GSK Investigational Site
      • Paris, France, 75018
        • GSK Investigational Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Adultes infectés par le VIH-1 âgés de 18 ans ou plus. Une femme est éligible pour entrer et participer à l'étude si elle est (1) Potentielle de ne pas procréer, (2) Potentielle de procréer, avec un test de grossesse négatif au dépistage et au jour 1 et accepte d'utiliser les méthodes d'accouchement spécifiées dans le protocole contrôle pendant les études
  • Infection VIH-1 avec un plasma de dépistage ARN VIH-1 supérieur ou égal à 1000 copies/mL
  • Nombre de cellules CD4+ supérieur ou égal à 200 cellules/mm3
  • Naïfs d'antirétroviraux

Critère d'exclusion:

  • Toute condition physique ou mentale préexistante (y compris les troubles liés à la toxicomanie) qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la capacité du sujet à se conformer au schéma posologique et/ou aux évaluations du protocole ou qui peut compromettre la sécurité du sujet
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament ou rendre le sujet incapable de prendre des médicaments par voie orale
  • Les femmes qui allaitent actuellement
  • Toute preuve d'une maladie de catégorie C active des Centers for Disease and Prevention Control (CDC, 1993), à l'exception du sarcome de Kaposi cutané ne nécessitant pas de traitement systémique
  • Antécédents d'hépatite en cours ou cliniquement pertinente au cours des 6 mois précédents, y compris l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (HBsAg positif). Les personnes asymptomatiques atteintes d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ne seront pas exclues, mais les enquêteurs doivent évaluer avec soin si un traitement spécifique à l'infection par le VHC est nécessaire ; les sujets qui devraient nécessiter un tel traitement pendant la partie randomisée de l'étude doivent être exclus
  • Antécédents de cirrhose du foie avec ou sans co-infection par le virus de l'hépatite
  • Pancréatite en cours ou cliniquement pertinente
  • Antécédents des maladies cardiaques suivantes : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie hypertrophique documentée, tachycardie ventriculaire soutenue
  • Antécédents personnels ou familiaux connus de syndrome du QT prolongé
  • Antécédents ou présence d'allergie ou d'intolérance aux médicaments à l'étude ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis du chercheur principal, contre-indique leur participation. De plus, si l'héparine est utilisée pendant l'échantillonnage PK, les sujets ayant des antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine ne doivent pas être inclus
  • Preuve de résistance virale à tout médicament antiviral indiquant une résistance transmise primaire dans un résultat de test de dépistage ou de résistance historique
  • Toute anomalie de laboratoire aiguë lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du sujet à l'étude d'un composé expérimental. Toute anomalie de laboratoire vérifiée de grade 4 lors du dépistage exclurait un sujet de la participation à l'étude, à moins que l'investigateur ne puisse fournir une explication convaincante du ou des résultats de laboratoire et ait l'assentiment du moniteur médical
  • L'une des valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage : (1) Clairance de la créatinine <50 mL/min via la méthode Cockroft-Gault, (2) Alanine aminotransférase (ALT) supérieure ou égale à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les sujets avec ALT> 2x LSN mais <5xLSN peuvent participer à l'étude, si de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, l'anomalie de laboratoire n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet, (3) Alanine aminotransférase (ALT) supérieure supérieure ou égale à 3 x LSN et bilirubine supérieure ou égale à 1,5 x LSN (avec > 35 % de bilirubine directe)
  • Tout résultat cliniquement significatif sur l'ECG de dépistage, en particulier (une seule répétition est autorisée pour déterminer l'éligibilité) : (1) Fréquence cardiaque <45 et >100 battements par minute (bpm) (hommes) ; <50 et >100 bpm (femmes). Remarque : Une fréquence cardiaque de 100 à 110 bpm peut être revérifiée dans les 30 minutes pour vérifier l'éligibilité, (2) Durée QRS > 120 msec, (3) Intervalle QTc > 450 msec (4) Non soutenu (supérieur ou égal à 3 battements consécutifs) ou tachycardie ventriculaire soutenue, (5) Pauses sinusales > 2,5 secondes, (6) Bloc AV (auriculo-ventriculaire) du 2e degré (type II) ou supérieur, (7) Preuve de syndrome WPW (Wolff-Parkinson-White) (ventriculaire préexcitation), (8) Ondes Q pathologiques (définies comme onde Q > 40 msec OU profondeur > 0,4 ​​mV (9) Toute autre anomalie qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la sécurité du sujet
  • Traitement avec l'un des agents suivants dans les 28 jours précédant le dépistage, ou a un besoin anticipé de ces agents pendant l'étude (1) Radiothérapie ou agents chimiothérapeutiques cytotoxiques, (2) Immunomodulateurs (tels que corticostéroïdes systémiques, interleukines ou interférons) Remarque : les sujets utilisant des réductions de stéroïdes à court terme (<7 jours) et des corticostéroïdes inhalés sont éligibles pour l'inscription (3) Tout agent non spécifié dans le protocole avec une activité documentée contre le VIH 1 in vitro
  • Traitement avec un vaccin immunothérapeutique contre le VIH-1 dans les 90 jours précédant le dépistage
  • Réception d'un médicament expérimental et / ou d'un vaccin dans les 28 jours ou 5 demi-vies, ou deux fois la durée de l'effet biologique du médicament expérimental ou du vaccin, selon la plus longue des deux, avant le dépistage
  • Vaccination dans les 28 jours précédant la première dose d'IP

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: GSK2248761 100 mg une fois par jour
En association avec abacavir/lamivudine FDC qd ou ténofovir/emtricitabine FDC qd
Médicament: GSK2248761 100 mg une fois par jour
1 gélule de 100 mg plus un placebo correspondant
Expérimental: GSK2248761 200 mg une fois par jour
En association avec abacavir/lamivudine FDC qd ou ténofovir/emtricitabine FDC qd
Médicament: GSK2248761 200 mg une fois par jour
2 gélules de 100 mg
Comparateur actif: Éfavirenz 600 mg une fois par jour
En association avec abacavir/lamivudine FDC qd ou ténofovir/emtricitabine FDC qd
Médicament: Éfavirenz 600 mg une fois par jour
1x600mg comprimé

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants dont l'ARN plasmatique du VIH-1 est inférieur à 50 copies/mL en fonction de la charge virale
Délai: Jusqu'à la semaine 16
Cette analyse était basée sur l'algorithme Missing, Switch or Discontinuation equals Failure (MSDF) (tel que codifié par l'algorithme "snapshot" de la FDA) et a été ajustée en fonction des facteurs de stratification et du stade de recrutement. La sélection de la dose était basée principalement sur l'activité antivirale et la tolérabilité en conjonction avec des mesures immunologiques, de sécurité, de résistance virologique et pharmacocinétiques (PK). Les critères de décision d'efficacité étaient basés sur une différence observée de >= 8 % entre les deux bras de dosage GSK2248761.
Jusqu'à la semaine 16
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves (EIG) et des événements indésirables (EI)
Délai: Jusqu'à 20 semaines
Un événement indésirable (EI) est un changement défavorable de la santé d'un participant, y compris des résultats de laboratoire anormaux, qui se produit au cours d'une étude clinique ou dans un certain délai après la fin de l'étude. Ce changement peut ou non être causé par l'intervention étudiée. Un événement indésirable grave (EIG) est un événement indésirable qui entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou prolonge un séjour hospitalier en cours, entraîne une incapacité continue ou importante ou interfère considérablement avec les fonctions de la vie normale, ou provoque une anomalie congénitale ou malformation congénitale. Les événements médicaux qui n'entraînent pas la mort, ne mettent pas la vie en danger ou ne nécessitent pas d'hospitalisation peuvent être considérés comme des événements indésirables graves s'ils mettent le participant en danger ou nécessitent une intervention médicale ou chirurgicale pour empêcher l'un des résultats énumérés ci-dessus.
Jusqu'à 20 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport au départ (jour 1) de l'ARN plasmatique du VIH-1 au cours de la période
Délai: Ligne de base (jour 1) jusqu'à la semaine 16
Pour les résumés et les analyses qui utilisent le niveau d'ARN du VIH-1 comme mesure continue, le logarithme en base 10 de la valeur a été utilisé. Dans les cas où un échantillon a été retesté, la valeur de retest a été utilisée. La ligne de base a été définie comme la valeur enregistrée le jour 1. Le changement par rapport à la ligne de base est la valeur au moment indiqué moins la valeur de base. Les données pour les participants avant le changement et après le changement ont été présentées.
Ligne de base (jour 1) jusqu'à la semaine 16
Nombre de participants avec des conditions associées au VIH
Délai: Jusqu'à 20 semaines
Les affections associées au VIH comprenaient la récurrence d'affections antérieures. Les conditions associées au Centre de contrôle des maladies (CDC) et les conditions non associées au CDC devaient être surveillées.
Jusqu'à 20 semaines
Nombre de participants avec progression de la maladie du VIH
Délai: Jusqu'à 20 semaines
Le nombre de participants présentant une progression clinique de la maladie ou un décès au cours de la période de traitement a été présenté. La progression clinique de la maladie a été définie comme la progression depuis le statut initial de la maladie VIH (Jour 1) dans l'une ou l'autre de ces catégories ; CDC Catégorie A au départ jusqu'à l'événement CDC Catégorie B, CDC Catégorie A au départ jusqu'à l'événement CDC Catégorie C, CDC Catégorie B au départ jusqu'à l'événement CDC Catégorie C, CDC Catégorie C au départ jusqu'au nouvel événement CDC Catégorie C, CDC Catégorie A, B ou C au départ jusqu'au décès. Si aucun changement ne se produit, cela a été qualifié d'absence de progression de la maladie.
Jusqu'à 20 semaines
Nombre de participants abandonnant les médicaments à l'étude en raison d'EI
Délai: Jusqu'à 20 semaines
Un événement indésirable (EI) est un changement défavorable de la santé d'un participant, y compris des résultats de laboratoire anormaux, qui se produit au cours d'une étude clinique ou dans un certain délai après la fin de l'étude. Ce changement peut ou non être causé par l'intervention étudiée. Le nombre de participants qui ont arrêté / interrompu prématurément l'utilisation du ou des médicaments à l'étude a été enregistré.
Jusqu'à 20 semaines
Nombre de participants présentant des modifications de l'électrocardiogramme (ECG) par rapport au départ (jour 1) sur 16 semaines
Délai: Ligne de base (Jour 1) à 16 semaines
L'intervalle QTc a été évalué par deux méthodes, la méthode de Bazzette (QTc[b]) et la méthode de Federica (QTc[f]). La valeur de référence a été enregistrée au jour 1. Le changement par rapport à la référence correspond à la valeur au moment indiqué moins la valeur de référence. Les changements par rapport aux valeurs de référence ont été classés en <30 millisecondes (msec), >=30 mais <60 msec et >=60 msec. Les données ont été présentées pour QTcB et QTcF pour les participants avant de changer de thérapie.
Ligne de base (Jour 1) à 16 semaines
Concentration plasmatique minimale et maximale de GSK2248761 à la semaine 2
Délai: À la semaine 2

La concentration plasmatique maximale observée et la concentration plasmatique minimale observée de GSK2248761 ont été enregistrées la semaine 2. Les paramètres PK ont été calculés par une analyse standard non compartimentée selon les pratiques de travail actuelles et en utilisant WinNonlin Pro 4.1 ou supérieur. Les valeurs transformées en log ont été présentées.

Tous les calculs des paramètres non compartimentaux étaient basés sur les temps d'échantillonnage réels.
À la semaine 2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

ViiV Healthcare

Collaborateurs

GlaxoSmithKline

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 novembre 2010

Achèvement primaire (Réel)

4 juillet 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

4 juillet 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 octobre 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 octobre 2010

Première publication (Estimation)

1 novembre 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 novembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 octobre 2017

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 113404

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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