임신과 당뇨병의 간내담즙정체의 대사 양상

임신의 간내 담즙 정체의 임상적 특징:

간내 임신 담즙정체(ICP)는 일반적으로 임신 후기에 산모의 소양증(가려움증)을 나타내며 영국 여성의 약 0.7%에 영향을 미치는 임신 관련 간 장애입니다. 생화학적으로는 혈청 담즙산 증가로 인한 간 기능 장애가 특징이며, 임상적으로는 자연 조산, 태아 고통, 양수의 태변 염색 및 갑작스러운 태아 사망을 포함하는 태아 합병증 발생률이 상당히 증가합니다(Geenes and Williamson 2009).

ICP의 원인은 복잡하고 완전히 이해되지 않았습니다. 또한 불리한 태아 결과의 병리학적 기전은 밝혀지지 않았습니다. 산모 질환은 유전적으로 취약한 여성의 성호르몬 대사산물과 담즙산 사이의 상호작용에 의해 유발될 가능성이 높습니다(Abu-Hayyeh et al. 2010). 지금까지 우리와 다른 사람들은 여러 담즙 수송체에서 유전적 변이를 확인했습니다. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 및 주요 담즙산 수용체 FXR(Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al, 2007) ; 딕슨 외 2009). 고유한 독성으로 인해 담즙산은 또한 질병의 태아 구성 요소에 대한 책임이 있을 가능성이 있습니다. 이와 일관되게 태아 합병증의 발생률은 수준이 40 uMol/L를 초과하는 임신에서 증가하는 것으로 나타났습니다(Glantz et al., 2004). 현재 담즙산이 태아 건강에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대한 몇 가지 이론이 있습니다. 자연 조산의 발생률 증가와 관련하여 양에서 조산을 유발하는 것으로 나타났으며(Campos et al., 1986), 옥시토신에 대한 반응으로 자궁근막 수축력이 증가했습니다(Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). 또한 담즙산은 토끼의 결장 운동성 증가(Snape et al., 1980)와 쥐의 심장 부정맥(Williamson et al., 2001)을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이는 각각 양수의 태변 염색과 태아 급사를 설명할 수 있습니다. . 담즙산은 태반의 단백질에 의해 운반될 수 있는 것으로 알려져 있지만, 담즙, 지질 및 포도당 대사에서 태반의 정확한 역할은 알려져 있지 않습니다. 우리 그룹은 담즙정체가 마우스 태반의 지질 경로를 변경한다는 것을 입증했지만(미공개 데이터), 이는 인간에서 연구되지 않았습니다.

담즙산 항상성:

담즙산은 간 콜레스테롤 대사의 최종 산물이며 콜레스테롤의 주요 배설 경로 역할을 합니다. 성인 인간의 경우 두 가지 일차 담즙산, 즉 콜산과 케노데옥시콜산이 간에서 생성됩니다. 모체의 담즙산은 임신이 진행됨에 따라 점진적으로 증가하지만 일반적으로 정상 한계(< 14 uMol/L) 내에 유지됩니다(Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). 이는 산모의 담즙산이 정상 상한치의 100배까지 올라갈 수 있는 ICP 임신과는 대조적입니다(Walker et al., 2002). OC에서는 담즙산의 상승된 수치가 태아 순환에서도 발견됩니다(Laatikainen, 1975).

지질 및 포도당 대사에서 담즙산의 역할:

담즙산 항상성 조절을 담당하는 핵 호르몬 수용체인 FXR이 지질 및 포도당 대사 조절에도 역할을 한다는 증거가 축적되고 있습니다. FXR null 마우스는 혈장 콜레스테롤 상승, 저밀도 지단백질, 고밀도 지단백질 및 트리글리세리드 수치를 포함하여 비정상적인 혈중 지질 프로파일을 갖는 것으로 나타났습니다(Ma, 2006). 그들은 또한 포도당 불내성과 감소된 인슐린 감수성을 나타냅니다(Zhang, 2006). 또한 ICP 환자는 콜레스테롤 및 기타 지질 매개변수 수치가 상승했습니다(Dann et al. 2006). 구체적으로 저밀도 지단백(LDL), 아포지단백 B-100, 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 혈청 농도는 ICP가 있는 여성에서 현저하게 증가했습니다. 그들은 또한 내당능 장애가 있는 것으로 나타났습니다(Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). 우리 그룹(Martineau et al. 2014, 2015) 및 기타(Marschall et al. 2014)의 최근 데이터에 따르면 ICP가 있는 여성은 GDM 비율이 증가하고 혈청 담즙산 증가가 진성 당뇨병에 대한 감수성과 관련이 있습니다. 따라서 이 연구에는 ICP가 없는 GDM이 있는 여성 외에 ICP와 겹쳐진 GDM이 있는 여성도 포함됩니다. 이를 통해 임산부의 당뇨병 발병에 대한 담즙정체의 영향을 평가할 수 있습니다.

담즙정체에서 담즙산은 간에 축적되고 이로 인해 담즙산 배설을 강화하는 경로가 유도됩니다. 이것은 또한 비정상적인 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치를 유발할 수 있습니다. 담즙산은 또한 장에서 FXR을 통해 신호를 보냅니다. 담즙산은 공복 상태에서 담낭에 저장되었다가 식사 후에 방출됩니다. 담즙산이 장에 들어가면 장세포(장 세포)로 운반되어 FXR을 활성화하여 호르몬 FGF19의 생성 및 방출을 유발합니다. FGF19는 간세포의 FGF4 수용체에 결합하고 (jnk 키나아제 경로를 통해) 신호를 보내 콜레스테롤로부터 담즙산을 합성하는 데 중요한 속도 제한 효소인 콜레스테롤 7 알파-수산화효소(CYP7A1)를 억제합니다. 임신 중 장-간 축에 대한 연구는 없었지만 비정상적인 담즙산 신호가 혈청 담즙산 증가와 함께 콜레스테롤 증가를 유발한다고 가정합니다.

담즙산은 또한 G 단백질 결합 수용체(TGR5)에 결합합니다. 장에서 이는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)의 방출을 초래합니다(Thomas et al. 2009). GLP-1은 포도당 의존성 인슐린 생산을 증가시키고 췌장에 의한 글루카곤 생산을 감소시키는 항 당뇨병 호르몬입니다. 지금까지 담즙정체와 GDM 사이의 관계와 임신 중 포도당과 지질 대사에 영향을 줄 수 있는 다른 공복 장 호르몬 수치에 대한 연구는 없었습니다.