Das metabolische Profil bei intrahepatischer Schwangerschaftscholestase und Diabetes mellitus

KLINISCHE MERKMALE DER INTRAHEPATIC CHOLESTASIS DER SCHWANGERSCHAFT:

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP) ist eine schwangerschaftsspezifische Lebererkrankung, die typischerweise mit mütterlichem Pruritus (Juckreiz) in der späten Schwangerschaft einhergeht und etwa 0,7 % der Frauen im Vereinigten Königreich betrifft. Biochemisch ist sie durch eine Leberfunktionsstörung mit erhöhten Serumgallensäuren und klinisch durch eine signifikant erhöhte Inzidenz fetaler Komplikationen gekennzeichnet, darunter spontane vorzeitige Wehen, fetales Distress, Mekoniumfärbung des Fruchtwassers und plötzlicher fetaler Tod (Geenes und Williamson 2009).

Die Ursache von ICP ist komplex und nicht vollständig verstanden. Darüber hinaus wurden die pathologischen Mechanismen hinter den unerwünschten fetalen Ergebnissen nicht aufgeklärt. Die mütterliche Erkrankung wird wahrscheinlich durch eine Wechselwirkung zwischen Sexualhormonmetaboliten und Gallensäuren bei genetisch anfälligen Frauen verursacht (Abu-Hayyeh et al. 2010). Bis heute haben wir und andere genetische Variationen in mehreren biliären Transportern identifiziert, z. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 und der wichtigste Gallensäurerezeptor, FXR, die Frauen für die Krankheit prädisponieren (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al, 2007 ; Dixon et al. 2009). Aufgrund ihrer inhärenten Toxizität sind Gallensäuren wahrscheinlich auch für die fötale Komponente der Krankheit verantwortlich. In Übereinstimmung damit wurde gezeigt, dass die Inzidenz fötaler Komplikationen in Schwangerschaften erhöht ist, wenn die Werte 40 uMol /L überschreiten (Glantz et al., 2004). Derzeit gibt es mehrere Theorien darüber, wie Gallensäuren das Wohlbefinden des Fötus beeinflussen können; Im Hinblick auf die erhöhte Inzidenz spontaner Frühgeburten wurde gezeigt, dass sie Frühgeburten bei Schafen (Campos et al., 1986) und eine erhöhte Myometriumkontraktilität als Reaktion auf Oxytocin verursachen (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Darüber hinaus ist bekannt, dass Gallensäuren bei Kaninchen (Snape et al., 1980) eine erhöhte Kolonmotilität und bei Ratten Herzrhythmusstörungen (Williamson et al., 2001) verursachen, was die Mekoniumfärbung des Fruchtwassers bzw. den plötzlichen Fruchttod erklären könnte . Während bekannt ist, dass Gallensäuren durch Proteine ​​in der Plazenta transportiert werden können, ist die genaue Rolle der Plazenta im Gallen-, Lipid- und Glukosestoffwechsel nicht bekannt. Unsere Gruppe hat gezeigt, dass Cholestase die Lipidwege in Mausplazentas verändert (unveröffentlichte Daten), aber dies wurde beim Menschen nicht untersucht.

Gallensäurehomöostase:

Gallensäuren sind das Endprodukt des hepatischen Cholesterinstoffwechsels und dienen als Hauptausscheidungsweg für Cholesterin. Beim erwachsenen Menschen werden zwei primäre Gallensäuren von der Leber produziert, nämlich Cholsäure und Chenodesoxycholsäure. Es gibt einige Hinweise darauf, dass die mütterlichen Gallensäuren mit fortschreitender Schwangerschaft allmählich ansteigen, aber sie bleiben normalerweise innerhalb normaler Grenzen (< 14 uMol / l) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Dies steht im Gegensatz zu einer ICP-Schwangerschaft, bei der die mütterlichen Gallensäuren auf das 100-fache der oberen Normgrenze ansteigen können (Walker et al., 2002). Bei OC werden auch im fötalen Kreislauf erhöhte Gallensäurespiegel gefunden (Laatikainen, 1975).

DIE ROLLE DER GALENSÄUREN IM LIPID- UND GLUKOSESTOFFWECHSEL:

Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass FXR, der nukleare Hormonrezeptor, der für die Regulation der Gallensäurehomöostase verantwortlich ist, auch eine Rolle bei der Regulation des Lipid- und Glukosestoffwechsels spielt. Es wurde gezeigt, dass FXR-Null-Mäuse anormale Blutfettprofile aufweisen, einschließlich erhöhter Plasmacholesterinspiegel, Lipoproteine ​​niedriger Dichte, Lipoproteine ​​hoher Dichte und Triglyceridspiegel (Ma, 2006). Sie weisen auch eine Glukoseintoleranz und eine reduzierte Insulinsensitivität auf (Zhang, 2006). Darüber hinaus weisen ICP-Patienten erhöhte Cholesterinwerte und andere Lipidparameter auf (Dann et al. 2006). Insbesondere die Serumkonzentrationen von Low-Density-Lipoprotein (LDL), Apolipoprotein B-100, Cholesterin und Gesamtcholesterin waren bei Frauen mit ICP deutlich erhöht. Es wurde auch gezeigt, dass sie eine beeinträchtigte Glukosetoleranz haben (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Jüngste Daten aus unserer Gruppe (Martineau et al. 2014, 2015) und anderen (Marschall et al. 2014) haben gezeigt, dass Frauen mit ICP erhöhte GDM-Raten aufweisen und erhöhte Serumgallensäuren mit der Anfälligkeit für Diabetes mellitus in Verbindung bringen. Daher wird diese Studie zusätzlich zu Frauen mit GDM ohne ICP auch Frauen mit ICP und überlagertem GDM einbeziehen. Dies wird es uns ermöglichen, den Einfluss der Cholestase auf das Auftreten von Diabetes mellitus bei schwangeren Frauen zu bewerten.

Bei Cholestase sammeln sich Gallensäuren in der Leber an, und dies führt zur Induktion von Signalwegen, die die Gallensäureausscheidung erhöhen. Dies kann auch abnormale Cholesterin- und Triglyceridspiegel verursachen. Gallensäuren signalisieren auch über FXR im Darm. Gallensäuren werden im nüchternen Zustand in der Gallenblase gespeichert und nach Einnahme einer Mahlzeit freigesetzt. Sobald Gallensäuren im Darm sind, werden sie in Enterozyten (Darmzellen) transportiert, wo sie FXR aktivieren, was die Produktion und Freisetzung des Hormons FGF19 bewirkt. FGF19 bindet den FGF4-Rezeptor auf Hepatozyten und signalisiert (über den jnk-Kinase-Weg) die Unterdrückung der Cholesterin-7-Alpha-Hydroxylase (CYP7A1), eines kritischen geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms bei der Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin. Es wurden keine Studien zur Darm-Leber-Achse in der Schwangerschaft durchgeführt, aber wir gehen davon aus, dass eine abnormale Gallensäure-Signalübertragung zusätzlich zu erhöhten Serum-Gallensäuren zu einem erhöhten Cholesterinspiegel führt.

Gallensäuren binden auch den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (TGR5). Im Darm führt dies zur Freisetzung von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) (Thomas et al. 2009). GLP-1 ist ein antidiabetisches Hormon, das die glukoseabhängige Insulinproduktion erhöht und die Glukagonproduktion durch die Bauchspeicheldrüse verringert. Bisher gab es keine Studien zum Zusammenhang zwischen Cholestase und GDM und den Spiegeln anderer Nüchtern-Darmhormone, die den Glukose- und Fettstoffwechsel in der Schwangerschaft beeinflussen könnten.