Metabolický profil v intrahepatální cholestáze těhotenství a diabetes mellitus

KLINICKÉ VLASTNOSTI INTRAHEPATICKÉ CHOLESTÁZY TĚHOTENSTVÍ:

Intrahepatická cholestáza v těhotenství (ICP) je onemocnění jater specifické pro těhotenství, které se typicky projevuje svěděním matky v pozdním těhotenství a postihuje asi 0,7 % žen ve Spojeném království. Biochemicky je charakterizována jaterní dysfunkcí se zvýšenou hladinou žlučových kyselin v séru a klinicky významně zvýšeným výskytem fetálních komplikací, včetně spontánního předčasného porodu, fetální tísně, mekoniového barvení plodové vody a náhlé smrti plodu (Geenes a Williamson 2009).

Příčina ICP je složitá a není plně objasněna. Navíc nebyly objasněny patologické mechanismy stojící za nepříznivými fetálními výsledky. Onemocnění matky je pravděpodobně způsobeno interakcí mezi metabolity pohlavních hormonů a žlučovými kyselinami u geneticky náchylných žen (Abu-Hayyeh et al. 2010). K dnešnímu dni jsme my a další identifikovali genetické variace v několika biliárních transportérech, např. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 a hlavní receptor žlučových kyselin, FXR, které predisponují ženy k onemocnění (Dixon a kol., 2000; Mullenbach a kol., 2005; Pauli-Magnus a kol., 2004; Van Mil a kol., 2007 Dixon a kol., 2009). Vzhledem ke své inherentní toxicitě jsou žlučové kyseliny také pravděpodobně zodpovědné za fetální složku onemocnění. V souladu s tím se ukázalo, že výskyt fetálních komplikací se zvyšuje u těhotenství, kde hladiny překračují 40 umol/l (Glantz et al., 2004). V současné době existuje několik teorií o tom, jak mohou žlučové kyseliny ovlivnit pohodu plodu; pokud jde o zvýšený výskyt spontánních nedonošených dětí, ukázalo se, že způsobují předčasný porod u ovcí (Campos et al., 1986) a zvyšují kontraktilitu myometria v reakci na oxytocin (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Kromě toho je také známo, že žlučové kyseliny způsobují zvýšenou motilitu tlustého střeva u králíků (Snape et al., 1980) a srdeční dysrytmie u potkanů ​​(Williamson et al., 2001), což by mohlo vysvětlit barvení plodové vody mekoniem a náhlou smrt plodu. . Zatímco je známo, že žlučové kyseliny mohou být transportovány proteiny v placentě, přesná úloha placenty v metabolismu žluči, lipidů a glukózy není známa. Naše skupina prokázala, že cholestáza mění lipidové dráhy v myších placentách (nepublikovaná data), ale u lidí to nebylo studováno.

HOMEOSTÁZA ŽLUČNÍCH KYSELIN:

Žlučové kyseliny jsou konečným produktem metabolismu cholesterolu v játrech a působí jako hlavní cesta vylučování cholesterolu. U dospělého člověka jsou v játrech produkovány dvě primární žlučové kyseliny, tj. kyselina cholová a kyselina chenodeoxycholová. Existují určité důkazy, že mateřské žlučové kyseliny postupně stoupají s postupující gestací, ale obvykle zůstávají v normálních mezích (< 14 umol/l) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). To je v kontrastu s ICP těhotenstvím, kde mohou být mateřské žlučové kyseliny zvýšeny až na 100násobek horní hranice normálu (Walker et al., 2002). U OC se zvýšené hladiny žlučových kyselin nacházejí také ve fetálním oběhu (Laatikainen, 1975).

ÚLOHA ŽLUČOVÝCH KYSELIN V METABOLISMU LIPIDŮ A GLUKÓZY:

Hromadí se důkazy, že FXR, jaderný hormonální receptor zodpovědný za regulaci homeostázy žlučových kyselin, také hraje roli v regulaci metabolismu lipidů a glukózy. U myší s nulovou FXR bylo prokázáno, že mají abnormální profily krevních lipidů, včetně zvýšené hladiny cholesterolu v plazmě, lipoproteinů s nízkou hustotou, lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů (Ma, 2006). Vykazují také glukózovou intoleranci a sníženou citlivost na inzulín (Zhang, 2006). Kromě toho mají pacienti s ICP zvýšené hladiny cholesterolu a dalších lipidových parametrů (Dann et al. 2006). Konkrétně byly u žen s ICP výrazně zvýšeny sérové ​​koncentrace lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL), apolipoproteinu B-100, cholesterolu a celkového cholesterolu. Bylo také prokázáno, že mají zhoršenou glukózovou toleranci (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Nedávná data z naší skupiny (Martineau et al. 2014, 2015) a dalších (Marschall et al. 2014) ukázala, že ženy s ICP mají zvýšený výskyt GDM a zvyšují sérové ​​žlučové kyseliny u náchylnosti k diabetes mellitus. Proto tato studie bude zahrnovat také ženy s ICP a superponovaným GDM kromě žen s GDM v nepřítomnosti ICP. To nám umožní zhodnotit vliv cholestázy na vznik diabetes mellitus u těhotných žen.

Při cholestáze se žlučové kyseliny hromadí v játrech, což vede k indukci drah, které zvyšují vylučování žlučových kyselin. To může také způsobit abnormální hladiny cholesterolu a triglyceridů. Žlučové kyseliny také signalizují prostřednictvím FXR ve střevě. Žlučové kyseliny se nalačno ukládají ve žlučníku a uvolňují se po požití jídla. Jakmile jsou žlučové kyseliny ve střevě, jsou transportovány do enterocytů (buňek střeva), kde aktivují FXR, který způsobuje produkci a uvolňování hormonu FGF19. FGF19 se váže na receptor FGF4 na hepatocytech a signalizuje (prostřednictvím jnk kinázové dráhy) potlačení cholesterolu 7 alfa-hydroxylázy (CYP7A1), což je kritický enzym omezující rychlost při syntéze žlučových kyselin z cholesterolu. Nebyly provedeny žádné studie osy střevo-játra v těhotenství, ale předpokládáme, že abnormální signalizace žlučových kyselin způsobuje kromě zvýšení sérových žlučových kyselin zvýšený cholesterol.

Žlučové kyseliny také vážou receptor spojený s G-proteinem (TGR5). Ve střevě to vede k uvolňování glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) (Thomas et al. 2009). GLP-1 je antidiabetický hormon, který zvyšuje produkci inzulínu závislou na glukóze a snižuje produkci glukagonu slinivkou břišní. Dosud nebyly provedeny žádné studie o vztahu mezi cholestázou a GDM a hladinami jiných hormonů střev nalačno, které mohou ovlivňovat metabolismus glukózy a lipidů v těhotenství.