Den metaboliske profil i intrahepatisk kolestase af graviditet og diabetes mellitus

KLINISKE FUNKTIONER VED INTRAHEPATISK KOLESTASIS AF GRAVIDITET:

Intrahepatisk cholestasis of pregnancy (ICP), er en graviditetsspecifik leversygdom, som typisk viser sig med maternel kløe i slutningen af ​​graviditeten og rammer omkring 0,7 % af kvinderne i Storbritannien. Biokemisk er det karakteriseret ved leverdysfunktion med forhøjede serumgaldesyrer og klinisk ved en signifikant øget forekomst af føtale komplikationer, herunder spontan præmature fødsel, føtal nød, meconiumfarvning af fostervandet og pludselig føtal død (Geenes og Williamson 2009).

Årsagen til ICP er kompleks og ikke fuldt ud forstået. Derudover er de patologiske mekanismer bag de ugunstige fosterresultater ikke blevet belyst. Moderens sygdom er sandsynligvis forårsaget af interaktion mellem kønshormonmetabolitter og galdesyrer hos genetisk modtagelige kvinder (Abu-Hayyeh et al. 2010). Til dato har vi og andre identificeret genetisk variation i flere galdetransportører, f.eks. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 og den vigtigste galdesyrereceptor, FXR, der disponerer kvinder for sygdommen (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al., 2007 ; Dixon et al. 2009). På grund af deres iboende toksicitet er galdesyrer sandsynligvis også ansvarlige for den føtale komponent af sygdommen. I overensstemmelse hermed har forekomsten af ​​føtale komplikationer vist sig at være øget i graviditeter, hvor niveauerne overstiger 40 uMol/L (Glantz et al., 2004). Der er i øjeblikket flere teorier om, hvordan galdesyrer kan påvirke fosterets velbefindende; med hensyn til den øgede forekomst af spontan præmaturitet, har de vist sig at forårsage for tidlig fødsel hos får (Campos et al., 1986) og øget myometriel kontraktilitet som reaktion på oxytocin (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). 1986). Desuden vides galdesyrer også at forårsage øget colonmotilitet hos kaniner (Snape et al., 1980) og hjerterytmeforstyrrelser hos rotter (Williamson et al., 2001), hvilket kan forklare meconiumfarvning af fostervandet og pludselig fosterdød hhv. . Mens det er kendt, at galdesyrer kan transporteres af proteiner i moderkagen, er den præcise rolle af moderkagen i galde-, lipid- og glucosemetabolismen ikke kendt. Vores gruppe har vist, at kolestase ændrer lipidveje i museplacenta (upublicerede data), men dette er ikke blevet undersøgt hos mennesker.

GALDESYRE HOMEOSTASE:

Galdesyrer er slutproduktet af hepatisk kolesterolmetabolisme og fungerer som den vigtigste udskillelsesvej for kolesterol. Hos det voksne menneske produceres to primære galdesyrer af leveren, dvs. cholsyre og chenodeoxycholsyre. Der er nogle beviser for, at maternelle galdesyrer gradvist stiger med fremskreden graviditet, men de forbliver normalt inden for normale grænser (< 14 uMol/L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Dette er i modsætning til en ICP-graviditet, hvor maternelle galdesyrer kan hæves til 100 gange den øvre grænse for normal (Walker et al., 2002). Ved OC findes forhøjede niveauer af galdesyrer også i fosterkredsløbet (Laatikainen, 1975).

GALDESYRERS ROLLE I LIPID- OG GLUCOSE-METABOLISME:

Der er akkumulerende beviser for, at FXR, den nukleare hormonreceptor, der er ansvarlig for regulering af galdesyrehomeostase, også spiller en rolle i reguleringen af ​​lipid- og glucosemetabolisme. FXR null-mus har vist sig at have unormale blodlipidprofiler, herunder forhøjet plasmakolesterol, lavdensitetslipoprotein, high-density lipoprotein og triglyceridniveauer (Ma, 2006). De udviser også glucoseintolerance og nedsat insulinfølsomhed (Zhang, 2006). Endvidere har ICP-patienter forhøjede niveauer af kolesterol og andre lipidparametre (Dann et al. 2006). Specifikt var serumkoncentrationerne af lavdensitetslipoprotein (LDL), apolipoprotein B-100, kolesterol og totalkolesterol markant øget hos kvinder med ICP. De har også vist sig at have nedsat glukosetolerance (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Nylige data fra vores gruppe (Martineau et al. 2014, 2015) og andre (Marschall et al. 2014) har vist, at kvinder med ICP har øget forekomst af GDM og implicerer forhøjede serumgaldesyrer i modtageligheden for diabetes mellitus. Derfor vil denne undersøgelse også omfatte kvinder med ICP og overlejret GDM ud over kvinder med GDM i fravær af ICP. Dette vil sætte os i stand til at evaluere virkningen af ​​kolestase på begyndelsen af ​​diabetes mellitus hos gravide kvinder.

Ved kolestase ophobes galdesyrer i leveren, og dette resulterer i induktion af veje, der forbedrer galdesyreudskillelsen. Dette kan også forårsage unormale kolesterol- og triglyceridniveauer. Galdesyrer signalerer også via FXR i tarmen. Galdesyrer lagres i galdeblæren i fastende tilstand og frigives efter indtagelse af et måltid. Når galdesyrer er i tarmen, transporteres de ind i enterocytter (tarmceller), hvor de aktiverer FXR, som forårsager produktion og frigivelse af hormonet FGF19. FGF19 binder FGF4-receptoren på hepatocytter og signalerer (via jnk-kinase-vejen) for at undertrykke cholesterol 7 alfa-hydroxylase (CYP7A1), et kritisk hastighedsbegrænsende enzym i syntese af galdesyrer fra kolesterol. Der har ikke været undersøgelser af tarm-lever-aksen under graviditet, men vi antager, at unormal galdesyresignalering forårsager forhøjet kolesterol ud over øgede serumgaldesyrer.

Galdesyrer binder også den G-proteinkoblede receptor (TGR5). I tarmen resulterer dette i frigivelse af glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) (Thomas et al. 2009). GLP-1 er et anti-diabetisk hormon, der øger glucoseafhængig insulinproduktion og nedsætter glukagonproduktionen i bugspytkirtlen. Til dato har der ikke været undersøgelser af sammenhængen mellem kolestase og GDM og niveauerne af andre fastende tarmhormoner, der kan påvirke glukose- og lipidmetabolismen under graviditeten.