O Perfil Metabólico na Colestase Intra-hepática da Gravidez e Diabetes Mellitus

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA COLESTASE INTRA-HEPÁTICA DA GRAVIDEZ:

A colestase intra-hepática da gravidez (ICP) é uma doença hepática específica da gravidez que normalmente se apresenta com prurido materno (coceira) no final da gravidez e afeta cerca de 0,7% das mulheres no Reino Unido. Bioquimicamente, é caracterizada por disfunção hepática com ácidos biliares séricos elevados e clinicamente por uma incidência significativamente aumentada de complicações fetais, incluindo trabalho de parto prematuro espontâneo, sofrimento fetal, coloração de mecônio no líquido amniótico e morte fetal súbita (Geenes e Williamson 2009).

A causa da ICP é complexa e não totalmente compreendida. Além disso, os mecanismos patológicos por trás dos resultados fetais adversos não foram elucidados. É provável que a doença materna seja causada pela interação entre metabólitos de hormônios sexuais e ácidos biliares em mulheres geneticamente suscetíveis (Abu-Hayyeh et al. 2010). Até o momento, nós e outros identificamos variação genética em vários transportadores biliares, por ex. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 e o principal receptor de ácido biliar, FXR, que predispõe as mulheres à doença (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al, 2007 ; Dixon et al. 2009). Devido à sua toxicidade inerente, os ácidos biliares provavelmente também são responsáveis ​​pelo componente fetal da doença. Consistente com isso, a incidência de complicações fetais mostrou-se aumentada em gestações em que os níveis excedem 40 uMol /L (Glantz et al., 2004). Atualmente, existem várias teorias sobre como os ácidos biliares podem afetar o bem-estar fetal; no que diz respeito ao aumento da incidência de prematuridade espontânea, eles demonstraram causar parto prematuro em ovinos (Campos et al., 1986) e aumento da contratilidade miometrial em resposta à ocitocina (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Além disso, os ácidos biliares também são conhecidos por causar aumento da motilidade colônica em coelhos (Snape et al., 1980) e disritmias cardíacas em ratos (Williamson et al., 2001), o que poderia explicar a coloração de mecônio do líquido amniótico e a morte fetal súbita, respectivamente. . Embora se saiba que os ácidos biliares podem ser transportados por proteínas na placenta, o papel preciso da placenta no metabolismo da bile, lipídios e glicose não é conhecido. Nosso grupo demonstrou que a colestase altera as vias lipídicas em placentas de camundongos (dados não publicados), mas isso não foi estudado em humanos.

HOMEOSTASE DE ÁCIDOS BILIARES:

Os ácidos biliares são o produto final do metabolismo hepático do colesterol e atuam como a principal via de excreção do colesterol. No ser humano adulto, dois ácidos biliares primários são produzidos pelo fígado, ou seja, ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. Há alguma evidência de que os ácidos biliares maternos aumentam gradualmente com o avanço da gestação, mas geralmente permanecem dentro dos limites normais (< 14 uMol/L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Isto está em contraste com uma gravidez ICP, onde os ácidos biliares maternos podem ser aumentados para 100 vezes o limite superior do normal (Walker et al., 2002). Na CO, níveis elevados de ácidos biliares também são encontrados na circulação fetal (Laatikainen, 1975).

O PAPEL DOS ÁCIDOS BILIARES NO METABOLISMO DE LIPÍDIOS E GLICOSE:

Há evidências acumuladas de que o FXR, o receptor hormonal nuclear responsável pela regulação da homeostase dos ácidos biliares, também desempenha um papel na regulação do metabolismo de lipídios e glicose. Camundongos nulos FXR demonstraram ter perfis lipídicos anormais no sangue, incluindo colesterol plasmático elevado, lipoproteína de baixa densidade, lipoproteína de alta densidade e níveis de triglicerídeos (Ma, 2006). Eles também apresentam intolerância à glicose e sensibilidade reduzida à insulina (Zhang, 2006). Além disso, os pacientes com ICP apresentam níveis elevados de colesterol e outros parâmetros lipídicos (Dann et al. 2006). Especificamente, as concentrações séricas de lipoproteína de baixa densidade (LDL), apolipoproteína B-100, colesterol e colesterol total foram acentuadamente aumentadas em mulheres com ICP. Eles também demonstraram ter tolerância à glicose prejudicada (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Dados recentes do nosso grupo (Martineau et al. 2014, 2015) e outros (Marschall et al. 2014) mostraram que mulheres com ICP têm taxas aumentadas de DMG e implicam ácidos biliares séricos elevados na suscetibilidade ao diabetes mellitus. Portanto, este estudo também incluirá mulheres com ICP e DMG sobreposto, além de mulheres com DMG na ausência de ICP. Isso nos permitirá avaliar o impacto da colestase no aparecimento de diabetes mellitus em mulheres grávidas.

Na colestase, os ácidos biliares se acumulam no fígado e isso resulta na indução de vias que aumentam a excreção de ácidos biliares. Isso também pode causar níveis anormais de colesterol e triglicerídeos. Os ácidos biliares também sinalizam via FXR no intestino. Os ácidos biliares são armazenados na vesícula biliar em jejum e liberados após a ingestão de uma refeição. Uma vez que os ácidos biliares estão no intestino, eles são transportados para os enterócitos (células intestinais), onde ativam o FXR, que causa a produção e liberação do hormônio FGF19. O FGF19 se liga ao receptor FGF4 nos hepatócitos e sinaliza (através da via jnk quinase) para suprimir o colesterol 7 alfa-hidroxilase (CYP7A1), uma enzima limitante crítica na síntese de ácidos biliares a partir do colesterol. Não houve estudos sobre o eixo intestino-fígado na gravidez, mas levantamos a hipótese de que a sinalização anormal dos ácidos biliares causa aumento do colesterol, além do aumento dos ácidos biliares séricos.

Os ácidos biliares também se ligam ao receptor acoplado à proteína G (TGR5). No intestino, isso resulta na liberação do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) (Thomas et al. 2009). O GLP-1 é um hormônio antidiabético que aumenta a produção de insulina dependente de glicose e diminui a produção de glucagon pelo pâncreas. Até o momento, não houve estudos sobre a relação entre colestase e DMG e os níveis de outros hormônios intestinais em jejum que possam influenciar o metabolismo da glicose e lipídios na gravidez.