Метаболический профиль при внутрипеченочном холестазе беременных и сахарном диабете

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА БЕРЕМЕННЫХ:

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) представляет собой специфическое для беременных заболевание печени, которое обычно проявляется материнским зудом (зудом) на поздних сроках беременности и затрагивает около 0,7% женщин в Великобритании. Биохимически он характеризуется дисфункцией печени с повышенным содержанием желчных кислот в сыворотке крови, а клинически — значительно повышенной частотой осложнений у плода, включая спонтанные преждевременные роды, дистресс плода, окрашивание амниотической жидкости меконием и внезапную гибель плода (Geenes and Williamson, 2009).

Причина ВЧД сложна и до конца не изучена. Кроме того, не выяснены патологические механизмы, лежащие в основе неблагоприятных исходов для плода. Материнское заболевание, вероятно, вызвано взаимодействием между метаболитами половых гормонов и желчными кислотами у генетически предрасположенных женщин (Abu-Hayyeh et al. 2010). На сегодняшний день мы и другие исследователи идентифицировали генетическую изменчивость в нескольких билиарных транспортерах, т.е. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 и основной рецептор желчных кислот FXR, которые предрасполагают женщин к заболеванию (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al., 2007). ; Диксон и др., 2009). Из-за присущей им токсичности желчные кислоты также могут быть ответственны за фетальный компонент заболевания. В соответствии с этим было показано, что частота осложнений у плода увеличивается при беременностях, когда уровни превышают 40 мкМоль/л (Glantz et al., 2004). В настоящее время существует несколько теорий о том, как желчные кислоты могут влиять на благополучие плода; Что касается увеличения частоты спонтанных преждевременных родов, было показано, что они вызывают преждевременные роды у овец (Campos et al., 1986) и повышают сократимость миометрия в ответ на окситоцин (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Кроме того, известно, что желчные кислоты вызывают повышенную моторику толстой кишки у кроликов (Snape et al., 1980) и сердечные аритмии у крыс (Williamson et al., 2001), что может объяснить окрашивание амниотической жидкости меконием и внезапную гибель плода соответственно. . Хотя известно, что желчные кислоты могут транспортироваться белками плаценты, точная роль плаценты в метаболизме желчи, липидов и глюкозы неизвестна. Наша группа продемонстрировала, что холестаз изменяет липидные пути в плацентах мышей (неопубликованные данные), но это не изучалось у людей.

ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ ГОМЕОСТАЗ:

Желчные кислоты являются конечным продуктом метаболизма холестерина в печени и действуют как основной путь экскреции холестерина. У взрослого человека в печени вырабатываются две первичные желчные кислоты, а именно холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота. Имеются некоторые свидетельства того, что желчные кислоты у матери постепенно повышаются по мере увеличения срока беременности, но обычно остаются в пределах нормы (< 14 мкмоль/л) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Это отличается от беременности с ВХБ, когда материнские желчные кислоты могут быть повышены в 100 раз по сравнению с верхней границей нормы (Walker et al., 2002). При РЯ повышенный уровень желчных кислот также обнаруживается в кровотоке плода (Laatikainen, 1975).

РОЛЬ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ОБМЕНЕ ЛИПИДОВ И ГЛЮКОЗЫ:

Накапливаются данные о том, что FXR, ядерный рецептор гормонов, ответственный за регуляцию гомеостаза желчных кислот, также играет роль в регуляции метаболизма липидов и глюкозы. Было показано, что мыши с нулевым FXR имеют аномальные профили липидов в крови, включая повышенный уровень холестерина в плазме, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности и уровней триглицеридов (Ma, 2006). У них также наблюдается непереносимость глюкозы и сниженная чувствительность к инсулину (Zhang, 2006). Кроме того, у пациентов с ДЦП повышены уровни холестерина и других параметров липидов (Dann et al., 2006). В частности, сывороточные концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В-100, холестерина и общего холестерина были заметно повышены у женщин с ДЦП. Также было показано, что у них нарушена толерантность к глюкозе (Wójcicka-Jagodzińska et al., 1989). Недавние данные нашей группы (Martineau et al., 2014, 2015) и других (Marschall et al., 2014) показали, что у женщин с ДЦП повышена частота ГСД, а повышенное содержание желчных кислот в сыворотке крови связано с предрасположенностью к сахарному диабету. Поэтому это исследование также будет включать женщин с ДЦП и наложенным ГСД в дополнение к женщинам с ГСД в отсутствие ДЦП. Это позволит оценить влияние холестаза на возникновение сахарного диабета у беременных.

При холестазе желчные кислоты накапливаются в печени, что приводит к индукции путей, усиливающих экскрецию желчных кислот. Это также может вызвать аномальные уровни холестерина и триглицеридов. Желчные кислоты также сигнализируют через FXR в кишечнике. Желчные кислоты накапливаются в желчном пузыре натощак и высвобождаются после приема пищи. Как только желчные кислоты попадают в кишечник, они транспортируются в энтероциты (клетки кишечника), где активируют FXR, что вызывает выработку и высвобождение гормона FGF19. FGF19 связывается с рецептором FGF4 на гепатоцитах и ​​подает сигналы (через путь jnk киназы) для подавления холестерин-7-альфа-гидроксилазы (CYP7A1), критического фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот из холестерина. Исследований оси кишечник-печень при беременности не проводилось, но мы предполагаем, что аномальная передача сигналов желчных кислот вызывает повышение уровня холестерина в дополнение к повышению уровня желчных кислот в сыворотке крови.

Желчные кислоты также связываются с рецептором, связанным с G-белком (TGR5). В кишечнике это приводит к высвобождению глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (Thomas et al. 2009). GLP-1 представляет собой антидиабетический гормон, который увеличивает глюкозозависимую выработку инсулина и снижает выработку глюкагона поджелудочной железой. На сегодняшний день не проводилось исследований взаимосвязи между холестазом и ГСД и уровнями других гормонов кишечника натощак, которые могут влиять на метаболизм глюкозы и липидов при беременности.