Il profilo metabolico nella colestasi intraepatica della gravidanza e del diabete mellito

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA COLESTASI INTRAEEPATICA DELLA GRAVIDANZA:

La colestasi intraepatica della gravidanza (ICP) è un disturbo epatico specifico della gravidanza che si presenta tipicamente con prurito materno (prurito) alla fine della gravidanza e colpisce circa lo 0,7% delle donne nel Regno Unito. Dal punto di vista biochimico, è caratterizzata da disfunzione epatica con aumento degli acidi biliari sierici e clinicamente da un aumento significativo dell'incidenza di complicanze fetali, tra cui parto pretermine spontaneo, sofferenza fetale, colorazione da meconio del liquido amniotico e morte fetale improvvisa (Geenes e Williamson 2009).

La causa dell'ICP è complessa e non completamente compresa. Inoltre, i meccanismi patologici alla base degli esiti fetali avversi non sono stati chiariti. È probabile che la malattia materna sia causata dall'interazione tra i metaboliti degli ormoni sessuali e gli acidi biliari nelle donne geneticamente predisposte (Abu-Hayyeh et al. 2010). Ad oggi, noi e altri abbiamo identificato variazioni genetiche in diversi trasportatori biliari, ad es. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 e il principale recettore degli acidi biliari, FXR, che predispone le donne alla malattia (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al, 2007 ; Dixon et al., 2009). A causa della loro intrinseca tossicità, è probabile che anche gli acidi biliari siano responsabili della componente fetale della malattia. Coerentemente con ciò, è stato dimostrato che l'incidenza delle complicanze fetali è aumentata nelle gravidanze in cui i livelli superano i 40 uMol/L (Glantz et al., 2004). Esistono attualmente diverse teorie su come gli acidi biliari possono influenzare il benessere fetale; per quanto riguarda l'aumentata incidenza di prematurità spontanea, è stato dimostrato che essi causano parto prematuro nelle pecore (Campos et al., 1986) e aumento della contrattilità miometriale in risposta all'ossitocina (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Inoltre, è noto che gli acidi biliari causano un aumento della motilità del colon nei conigli (Snape et al., 1980) e aritmie cardiache nei ratti (Williamson et al., 2001), il che potrebbe spiegare rispettivamente la colorazione da meconio del liquido amniotico e la morte fetale improvvisa. . Mentre è noto che gli acidi biliari possono essere trasportati dalle proteine ​​nella placenta, non è noto il ruolo preciso della placenta nel metabolismo della bile, dei lipidi e del glucosio. Il nostro gruppo ha dimostrato che la colestasi altera le vie lipidiche nelle placente di topo (dati non pubblicati) ma questo non è stato studiato nell'uomo.

OMEOSTASI DEGLI ACIDI BILIARI:

Gli acidi biliari sono il prodotto finale del metabolismo epatico del colesterolo e agiscono come principale via di escrezione del colesterolo. Nell'uomo adulto due acidi biliari primari sono prodotti dal fegato, cioè l'acido colico e l'acido chenodesossicolico. Ci sono alcune prove che gli acidi biliari materni aumentano gradualmente con l'avanzare della gestazione, ma di solito rimangono entro limiti normali (< 14 uMol /L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Ciò è in contrasto con una gravidanza ICP, in cui gli acidi biliari materni possono essere aumentati fino a 100 volte il limite superiore del normale (Walker et al., 2002). In OC, livelli elevati di acidi biliari si trovano anche nella circolazione fetale (Laatikainen, 1975).

IL RUOLO DEGLI ACIDI BILIARI NEL METABOLISMO DEI LIPIDI E DEL GLUCOSIO:

Si stanno accumulando prove che FXR, il recettore dell'ormone nucleare responsabile della regolazione dell'omeostasi degli acidi biliari, svolge anche un ruolo nella regolazione del metabolismo dei lipidi e del glucosio. È stato dimostrato che i topi FXR null hanno profili lipidici nel sangue anomali tra cui colesterolo plasmatico elevato, lipoproteine ​​a bassa densità, lipoproteine ​​ad alta densità e livelli di trigliceridi (Ma, 2006). Presentano anche intolleranza al glucosio e ridotta sensibilità all'insulina (Zhang, 2006). Inoltre, i pazienti con ICP hanno livelli elevati di colesterolo e altri parametri lipidici (Dann et al. 2006). In particolare, le concentrazioni sieriche di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), apolipoproteina B-100, colesterolo e colesterolo totale erano notevolmente aumentate nelle donne con ICP. È stato anche dimostrato che hanno una ridotta tolleranza al glucosio (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Dati recenti del nostro gruppo (Martineau et al. 2014, 2015) e altri (Marschall et al. 2014) hanno dimostrato che le donne con ICP hanno un aumento dei tassi di GDM e implicano l'aumento degli acidi biliari sierici nella suscettibilità al diabete mellito. Pertanto questo studio includerà anche donne con ICP e GDM sovrapposto oltre alle donne con GDM in assenza di ICP. Questo ci permetterà di valutare l'impatto della colestasi sull'insorgenza del diabete mellito nelle donne in gravidanza.

Nella colestasi gli acidi biliari si accumulano nel fegato e questo si traduce nell'induzione di vie che migliorano l'escrezione degli acidi biliari. Ciò può anche causare livelli anormali di colesterolo e trigliceridi. Gli acidi biliari segnalano anche tramite FXR nell'intestino. Gli acidi biliari vengono immagazzinati nella cistifellea a digiuno e rilasciati dopo l'ingestione di un pasto. Una volta che gli acidi biliari sono nell'intestino, vengono trasportati negli enterociti (cellule intestinali) dove attivano l'FXR che provoca la produzione e il rilascio dell'ormone FGF19. FGF19 lega il recettore FGF4 sugli epatociti e segnala (attraverso la via della chinasi jnk) di sopprimere il colesterolo 7 alfa-idrossilasi (CYP7A1), un enzima critico che limita la velocità nella sintesi degli acidi biliari dal colesterolo. Non sono stati condotti studi sull'asse intestino-fegato in gravidanza, ma ipotizziamo che la segnalazione anormale degli acidi biliari causi un aumento del colesterolo oltre all'aumento degli acidi biliari sierici.

Gli acidi biliari legano anche il recettore accoppiato a proteine ​​G (TGR5). Nell'intestino questo si traduce nel rilascio di glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (Thomas et al. 2009). Il GLP-1 è un ormone antidiabetico che aumenta la produzione di insulina dipendente dal glucosio e diminuisce la produzione di glucagone da parte del pancreas. Ad oggi, non sono stati condotti studi sulla relazione tra colestasi e GDM e sui livelli di altri ormoni intestinali a digiuno che possono influenzare il metabolismo del glucosio e dei lipidi in gravidanza.