Het metabole profiel bij intrahepatische cholestase van zwangerschap en diabetes mellitus

KLINISCHE KENMERKEN VAN INTRAHEPATIC CHOLESTASIS VAN ZWANGERSCHAP:

Intrahepatische zwangerschapscholestase (ICP) is een zwangerschapsspecifieke leveraandoening die zich typisch presenteert met maternale pruritus (jeuk) in de late zwangerschap en treft ongeveer 0,7% van de vrouwen in het VK. Biochemisch wordt het gekenmerkt door leverdisfunctie met verhoogde serumgalzuren, en klinisch door een significant verhoogde incidentie van foetale complicaties, waaronder spontane vroeggeboorte, foetale nood, meconiumkleuring van het vruchtwater en plotselinge foetale dood (Geenes en Williamson 2009).

De oorzaak van ICP is complex en wordt niet volledig begrepen. Bovendien zijn de pathologische mechanismen achter de ongunstige foetale uitkomsten niet opgehelderd. De maternale ziekte wordt waarschijnlijk veroorzaakt door interactie tussen geslachtshormoonmetabolieten en galzuren bij genetisch gevoelige vrouwen (Abu-Hayyeh et al. 2010). Tot op heden hebben wij en anderen genetische variatie geïdentificeerd in verschillende galtransporters, b.v. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 en de belangrijkste galzuurreceptor, FXR, die vrouwen vatbaar maken voor de ziekte (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al, 2007 ;Dixon et al. 2009). Vanwege hun inherente toxiciteit zijn galzuren waarschijnlijk ook verantwoordelijk voor de foetale component van de ziekte. In overeenstemming hiermee is aangetoond dat de incidentie van foetale complicaties verhoogd is bij zwangerschappen waarbij de waarden hoger zijn dan 40 µMol/L (Glantz et al., 2004). Er zijn momenteel verschillende theorieën over hoe galzuren het welzijn van de foetus kunnen beïnvloeden; met betrekking tot de verhoogde incidentie van spontane vroeggeboorte, is aangetoond dat ze voortijdige bevalling bij schapen veroorzaken (Campos et al., 1986), en verhoogde contractiliteit van het myometrium als reactie op oxytocine (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Bovendien is bekend dat galzuren een verhoogde darmmotiliteit veroorzaken bij konijnen (Snape et al., 1980) en hartritmestoornissen bij ratten (Williamson et al., 2001), wat respectievelijk meconiumkleuring van het vruchtwater en plotselinge foetale dood zou kunnen verklaren. . Hoewel bekend is dat galzuren kunnen worden getransporteerd door eiwitten in de placenta, is de precieze rol van de placenta in het metabolisme van gal, lipiden en glucose niet bekend. Onze groep heeft aangetoond dat cholestase de lipidenroutes in placenta's van muizen verandert (niet-gepubliceerde gegevens), maar dit is niet onderzocht bij mensen.

BILE ZUUR HOMEOSTASE:

Galzuren zijn het eindproduct van het cholesterolmetabolisme in de lever en fungeren als de belangrijkste uitscheidingsroute voor cholesterol. Bij de volwassen mens worden twee primaire galzuren geproduceerd door de lever, namelijk cholzuur en chenodeoxycholzuur. Er zijn aanwijzingen dat maternale galzuren geleidelijk stijgen naarmate de zwangerschap vordert, maar ze blijven gewoonlijk binnen normale grenzen (< 14 uMol/L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Dit in tegenstelling tot een ICP-zwangerschap, waarbij maternale galzuren kunnen worden verhoogd tot 100 keer de bovengrens van normaal (Walker et al., 2002). Bij OC worden ook verhoogde niveaus van galzuren gevonden in de foetale circulatie (Laatikainen, 1975).

DE ROL VAN BILEZUREN BIJ HET LIPIDE- EN GLUCOSEmetabolisme:

Er is steeds meer bewijs dat FXR, de nucleaire hormoonreceptor die verantwoordelijk is voor de regulering van de galzuurhomeostase, ook een rol speelt bij de regulering van het lipiden- en glucosemetabolisme. Van FXR-nulmuizen is aangetoond dat ze abnormale bloedlipidenprofielen hebben, waaronder verhoogde plasmacholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid, lipoproteïne met hoge dichtheid en triglycerideniveaus (Ma, 2006). Ze vertonen ook glucose-intolerantie en verminderde insulinegevoeligheid (Zhang, 2006). Bovendien hebben ICP-patiënten verhoogde niveaus van cholesterol en andere lipideparameters (Dann et al. 2006). In het bijzonder waren de serumconcentraties van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), apolipoproteïne B-100, cholesterol en totaal cholesterol aanzienlijk verhoogd bij vrouwen met ICP. Er is ook aangetoond dat ze een verminderde glucosetolerantie hebben (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Recente gegevens van onze groep (Martineau et al. 2014, 2015) en anderen (Marschall et al. 2014) hebben aangetoond dat vrouwen met ICP vaker GDM hebben en verhoogde serumgalzuren impliceren bij de gevoeligheid voor diabetes mellitus. Daarom zal deze studie ook vrouwen met ICP en gesuperponeerde GDM omvatten naast vrouwen met GDM zonder ICP. Dit zal ons in staat stellen om de impact van cholestase op het ontstaan ​​van diabetes mellitus bij zwangere vrouwen te evalueren.

Bij cholestase hopen galzuren zich op in de lever en dit resulteert in de inductie van routes die de uitscheiding van galzuur bevorderen. Dit kan ook abnormale cholesterol- en triglyceridenwaarden veroorzaken. Galzuren signaleren ook via FXR in de darm. Galzuren worden in nuchtere toestand in de galblaas opgeslagen en vrijgegeven na inname van een maaltijd. Zodra galzuren in de darm zijn, worden ze getransporteerd naar enterocyten (darmcellen) waar ze FXR activeren, wat de productie en afgifte van het hormoon FGF19 veroorzaakt. FGF19 bindt de FGF4-receptor op hepatocyten en signaleert (via de jnk-kinase-route) om cholesterol 7 alfa-hydroxylase (CYP7A1), een kritisch snelheidsbeperkend enzym bij de synthese van galzuren uit cholesterol, te onderdrukken. Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de darm-leveras tijdens de zwangerschap, maar we veronderstellen dat abnormale galzuursignalering naast verhoogde serumgalzuren ook verhoogde cholesterol veroorzaakt.

Galzuren binden ook aan de G-proteïne-gekoppelde receptor (TGR5). In de darm resulteert dit in het vrijkomen van glucagon-like peptide-1 (GLP-1)(Thomas et al. 2009). GLP-1 is een antidiabetisch hormoon dat de glucoseafhankelijke insulineproductie verhoogt en de glucagonproductie door de alvleesklier vermindert. Tot op heden is er geen onderzoek gedaan naar de relatie tussen cholestase en GDM en de niveaus van andere nuchtere darmhormonen die het glucose- en vetmetabolisme tijdens de zwangerschap kunnen beïnvloeden.