Profil metaboliczny w cholestazie wewnątrzwątrobowej ciężarnych i cukrzycy

CECHY KLINICZNE CHOLESTAZY WEWNĄTRZWĄTROBOWEJ CIĄŻY:

Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (ICP) jest specyficznym dla ciąży zaburzeniem wątroby, które zwykle objawia się świądem (swędzeniem) matki w późnej ciąży i dotyka około 0,7% kobiet w Wielkiej Brytanii. Biochemicznie charakteryzuje się dysfunkcją wątroby ze zwiększonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy, a klinicznie znacznie zwiększoną częstością powikłań płodowych, w tym samoistnego porodu przedwczesnego, zaburzeń płodu, barwienia smółką płynu owodniowego i nagłej śmierci płodu (Geenes i Williamson 2009).

Przyczyna ICP jest złożona i nie do końca poznana. Ponadto nie wyjaśniono patologicznych mechanizmów leżących u podstaw niekorzystnych skutków dla płodu. Choroba matki jest prawdopodobnie spowodowana interakcją między metabolitami hormonów płciowych a kwasami żółciowymi u genetycznie podatnych kobiet (Abu-Hayyeh i in. 2010). Do tej pory my i inni zidentyfikowaliśmy zmienność genetyczną w kilku transporterach żółciowych, np. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 i główny receptor kwasów żółciowych, FXR, które predysponują kobiety do choroby (Dixon i in., 2000; Mullenbach i in., 2005; Pauli-Magnus i in., 2004; Van Mil i in., 2007 ; Dixon i wsp. 2009). Ze względu na swoją naturalną toksyczność, kwasy żółciowe mogą być również odpowiedzialne za płodowy składnik choroby. Zgodnie z tym wykazano, że częstość występowania powikłań płodowych jest zwiększona w ciążach, w których poziomy przekraczają 40 uMol / l (Glantz i in., 2004). Obecnie istnieje kilka teorii na temat wpływu kwasów żółciowych na dobrostan płodu; w odniesieniu do zwiększonej częstości samoistnego wcześniactwa, wykazano, że powodują przedwczesne porody u owiec (Campos i in., 1986) oraz zwiększoną kurczliwość mięśniówki macicy w odpowiedzi na oksytocynę (Germain i in., 2003; Israel i in., 1986). Ponadto wiadomo, że kwasy żółciowe powodują zwiększoną ruchliwość okrężnicy u królików (Snape i in., 1980) oraz zaburzenia rytmu serca u szczurów (Williamson i in., 2001), co może wyjaśniać odpowiednio barwienie smółką płynu owodniowego i nagłą śmierć płodu . Chociaż wiadomo, że kwasy żółciowe mogą być transportowane przez białka w łożysku, dokładna rola łożyska w metabolizmie żółci, lipidów i glukozy nie jest znana. Nasza grupa wykazała, że ​​cholestaza zmienia szlaki lipidowe w łożyskach myszy (dane niepublikowane), ale nie badano tego na ludziach.

HOMEOSTAZA KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH:

Kwasy żółciowe są końcowym produktem metabolizmu cholesterolu w wątrobie i działają jako główna droga wydalania cholesterolu. U dorosłego człowieka wątroba wytwarza dwa podstawowe kwasy żółciowe, tj. kwas cholowy i kwas chenodeoksycholowy. Istnieją pewne dowody na to, że matczyne kwasy żółciowe stopniowo wzrastają wraz z postępem ciąży, ale zwykle pozostają w normalnych granicach (< 14 uMol / l) (Fulton i in., 1983; Pascual i in., 2002). Kontrastuje to z ciążą ICP, w której kwasy żółciowe matki mogą wzrosnąć do 100-krotności górnej granicy normy (Walker i in., 2002). W OC podwyższone poziomy kwasów żółciowych stwierdza się również w krążeniu płodowym (Laatikainen, 1975).

ROLA KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH W METABOLIZMIE LIPIDÓW I GLUKOZY:

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że FXR, jądrowy receptor hormonalny odpowiedzialny za regulację homeostazy kwasów żółciowych, odgrywa również rolę w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy. Wykazano, że myszy zerowe FXR mają nieprawidłowe profile lipidów we krwi, w tym podwyższony poziom cholesterolu w osoczu, poziom lipoprotein o niskiej gęstości, lipoprotein o dużej gęstości i triglicerydów (Ma, 2006). Wykazują również nietolerancję glukozy i zmniejszoną wrażliwość na insulinę (Zhang, 2006). Ponadto pacjenci z ICP mają podwyższony poziom cholesterolu i innych parametrów lipidowych (Dann i wsp. 2006). Konkretnie, stężenia lipoprotein o małej gęstości (LDL), apolipoproteiny B-100, cholesterolu i cholesterolu całkowitego w surowicy były znacznie zwiększone u kobiet z ICP. Wykazano również upośledzoną tolerancję glukozy (Wójcicka-Jagodzińska i in. 1989). Ostatnie dane z naszej grupy (Martineau i wsp. 2014, 2015) i innych (Marschall i wsp. 2014) wykazały, że kobiety z ICP mają zwiększoną częstość GDM i wiążą zwiększone kwasy żółciowe w surowicy z podatnością na cukrzycę. Dlatego badanie to obejmie również kobiety z ICP i nałożoną GDM oprócz kobiet z GDM bez ICP. Pozwoli to na ocenę wpływu cholestazy na wystąpienie cukrzycy u ciężarnych.

W cholestazie kwasy żółciowe gromadzą się w wątrobie, co powoduje indukcję szlaków zwiększających wydalanie kwasów żółciowych. Może to również powodować nieprawidłowe poziomy cholesterolu i trójglicerydów. Kwasy żółciowe również sygnalizują poprzez FXR w jelicie. Kwasy żółciowe są magazynowane w pęcherzyku żółciowym na czczo i uwalniane po spożyciu posiłku. Gdy kwasy żółciowe znajdą się w jelicie, są transportowane do enterocytów (komórek jelita), gdzie aktywują FXR, co powoduje produkcję i uwalnianie hormonu FGF19. FGF19 wiąże się z receptorem FGF4 na hepatocytach i sygnalizuje (poprzez szlak kinazy jnk) hamowanie 7-alfa-hydroksylazy cholesterolu (CYP7A1), enzymu ograniczającego krytyczną szybkość syntezy kwasów żółciowych z cholesterolu. Nie przeprowadzono badań osi jelitowo-wątrobowej w czasie ciąży, ale postawiliśmy hipotezę, że nieprawidłowa sygnalizacja kwasów żółciowych powoduje podwyższenie poziomu cholesterolu oprócz podwyższenia kwasów żółciowych w surowicy.

Kwasy żółciowe wiążą się również z receptorem sprzężonym z białkiem G (TGR5). W jelitach powoduje to uwolnienie glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) (Thomas i in. 2009). GLP-1 jest hormonem przeciwcukrzycowym, który zwiększa produkcję insuliny zależną od glukozy i zmniejsza produkcję glukagonu przez trzustkę. Do tej pory nie przeprowadzono badań dotyczących związku między cholestazą a cukrzycą ciążową i stężeniem innych hormonów jelitowych na czczo, które mogą wpływać na metabolizm glukozy i lipidów w ciąży.