Metabolinen profiili raskauden intrahepaattisessa kolestaasissa ja diabetes mellituksessa

RASKAUDEN INTRAHEPAATTISEN KOLESTAASIN KLIINISET OMINAISUUDET:

Raskauden intrahepaattinen kolestaasi (ICP) on raskausspesifinen maksasairaus, joka tyypillisesti ilmenee äidin kutinana (kutinaa) raskauden loppuvaiheessa ja vaikuttaa noin 0,7 %:iin naisista Isossa-Britanniassa. Biokemiallisesti sille on tunnusomaista maksan toimintahäiriö, jossa seerumin sappihapot ovat kohonneet, ja kliinisesti merkittävästi lisääntynyt sikiön komplikaatioiden ilmaantuvuus, mukaan lukien spontaani ennenaikainen synnytys, sikiön ahdistus, lapsivesien mekoniumvärjäytyminen ja äkillinen sikiökuolema (Geenes ja Williamson 2009).

ICP:n syy on monimutkainen, eikä sitä täysin ymmärretä. Lisäksi haitallisten sikiötulosten taustalla olevia patologisia mekanismeja ei ole selvitetty. Äidin sairaus johtuu todennäköisesti sukupuolihormonien metaboliittien ja sappihappojen välisestä vuorovaikutuksesta geneettisesti herkillä naisilla (Abu-Hayyeh ym. 2010). Tähän mennessä me ja muut olemme tunnistaneet geneettistä vaihtelua useissa sapen kuljettajissa, mm. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 ja tärkein sappihapporeseptori FXR, jotka altistavat naiset taudille (Dixon ym., 2000; Mullenbach ym., 2005; Pauli-Magnus ym., 2004; Van Mil et al., 2007) Dixon et ai. 2009). Luontaisen myrkyllisyytensä vuoksi sappihapot ovat myös todennäköisesti vastuussa taudin sikiökomponentista. Tämän mukaisesti sikiökomplikaatioiden ilmaantuvuuden on osoitettu lisääntyneen raskauksissa, joissa tasot ylittävät 40 uMol /L (Glantz et al., 2004). Tällä hetkellä on olemassa useita teorioita siitä, kuinka sappihapot voivat vaikuttaa sikiön hyvinvointiin; Mitä tulee spontaanin ennenaikaisuuden lisääntymiseen, niiden on osoitettu aiheuttavan ennenaikaista synnytystä lampailla (Campos et al., 1986) ja lisäävän myometriumin supistumiskykyä vasteena oksitosiinille (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Lisäksi sappihappojen tiedetään myös lisäävän paksusuolen motiliteettia kaneissa (Snape et al., 1980) ja sydämen rytmihäiriöitä rotilla (Williamson et al., 2001), mikä voisi selittää lapsivesien mekoniumvärjäytymisen ja sikiön äkillisen kuoleman. . Vaikka tiedetään, että proteiinit voivat kuljettaa sappihappoja istukan sisällä, istukan tarkkaa roolia sappi-, lipidi- ja glukoosiaineenvaihdunnassa ei tunneta. Ryhmämme on osoittanut, että kolestaasi muuttaa lipidireittejä hiiren istukassa (julkaisematon tieto), mutta tätä ei ole tutkittu ihmisillä.

Sappihapon homeostaasi:

Sappihapot ovat maksan kolesteroliaineenvaihdunnan lopputuote ja toimivat kolesterolin pääasiallisena erittymisreittinä. Aikuisen ihmisen maksa tuottaa kahta ensisijaista sappihappoa, eli koolihappoa ja kenodeoksikoolihappoa. On olemassa näyttöä siitä, että äidin sappihapot lisääntyvät vähitellen raskauden edetessä, mutta ne pysyvät yleensä normaaleissa rajoissa (< 14 uMol /L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Tämä on toisin kuin ICP-raskaudessa, jossa äidin sappihappojen määrä voi nousta 100-kertaiseksi normaalin ylärajaan verrattuna (Walker et al., 2002). OC:ssa kohonneita sappihappopitoisuuksia löytyy myös sikiön verenkierrosta (Laatikainen, 1975).

SAPPIEN HAPPOJEN ROOLI LIPIDIEN JA GLUKOOSIAINEENAAN:

On kerääntynyt näyttöä siitä, että FXR, ydinhormonireseptori, joka vastaa sappihapon homeostaasin säätelystä, vaikuttaa myös lipidi- ja glukoosiaineenvaihdunnan säätelyyn. FXR-nollahiirillä on osoitettu olevan epänormaalit veren lipidiprofiilit, mukaan lukien kohonneet plasman kolesteroli-, matalatiheyksiset lipoproteiini-, korkeatiheyksiset lipoproteiini- ja triglyseriditasot (Ma, 2006). Heillä on myös glukoosi-intoleranssi ja heikentynyt insuliiniherkkyys (Zhang, 2006). Lisäksi ICP-potilailla on kohonnut kolesteroli- ja muut lipidiparametrit (Dann et al. 2006). Tarkemmin sanottuna matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL), apolipoproteiini B-100:n, kolesterolin ja kokonaiskolesterolin seerumipitoisuudet kasvoivat huomattavasti naisilla, joilla oli ICP. Heillä on myös osoitettu olevan heikentynyt glukoosinsietokyky (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Viimeaikaiset tiedot ryhmältämme (Martineau et al. 2014, 2015) ja muilta (Marschall et al. 2014) ovat osoittaneet, että ICP:tä sairastavilla naisilla on lisääntynyt GDM: n esiintyvyys, ja se merkitsee kohonneiden seerumin sappihappojen herkkyyttä diabetes mellitukselle. Siksi tähän tutkimukseen otetaan mukaan myös naiset, joilla on ICP ja päällekkäinen GDM, sekä naiset, joilla on GDM ilman ICP:tä. Tämä antaa meille mahdollisuuden arvioida kolestaasin vaikutusta diabeteksen puhkeamiseen raskaana olevilla naisilla.

Kolestaasissa sappihapot kerääntyvät maksaan, mikä johtaa sappihapon erittymistä tehostavien reittien induktioon. Tämä voi myös aiheuttaa epänormaaleja kolesteroli- ja triglyseriditasoja. Sappihapot viestivät myös FXR:n kautta suolistossa. Sappihapot varastoituvat sappirakkoon paastotilassa ja vapautuvat aterian nauttimisen jälkeen. Kun sappihapot ovat suolistossa, ne kuljetetaan enterosyytteihin (suolisoluihin), joissa ne aktivoivat FXR:n, mikä aiheuttaa FGF19-hormonin tuotannon ja vapautumisen. FGF19 sitoo FGF4-reseptorin maksasoluissa ja lähettää signaalin (jnk-kinaasireitin kautta) estämään kolesteroli-7-alfa-hydroksylaasi (CYP7A1), kriittinen nopeutta rajoittava entsyymi sappihappojen synteesissä kolesterolista. Suoli-maksa-akselista ei ole tehty tutkimuksia raskauden aikana, mutta oletamme, että poikkeava sappihapposignalointi aiheuttaa kohonnutta kolesterolia seerumin sappihappojen lisääntymisen lisäksi.

Sappihapot sitovat myös G-proteiiniin kytkettyä reseptoria (TGR5). Tämä johtaa suolistossa glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) vapautumiseen (Thomas et al. 2009). GLP-1 on diabetesta ehkäisevä hormoni, joka lisää glukoosiriippuvaista insuliinituotantoa ja vähentää haiman glukagonin tuotantoa. Tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia kolestaasin ja GDM:n välisestä suhteesta ja muiden paastosuolen hormonien tasoista, jotka voivat vaikuttaa glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntaan raskauden aikana.