El perfil metabólico en la colestasis intrahepática del embarazo y la diabetes mellitus

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO:

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) es un trastorno hepático específico del embarazo que generalmente se presenta con prurito (picazón) materno al final del embarazo y afecta aproximadamente al 0,7% de las mujeres en el Reino Unido. Bioquímicamente, se caracteriza por disfunción hepática con ácidos biliares séricos elevados y clínicamente por una incidencia significativamente mayor de complicaciones fetales, que incluyen trabajo de parto prematuro espontáneo, sufrimiento fetal, tinción de meconio en el líquido amniótico y muerte fetal súbita (Geenes y Williamson 2009).

La causa de la PIC es compleja y no se comprende completamente. Además, no se han dilucidado los mecanismos patológicos detrás de los resultados fetales adversos. Es probable que la enfermedad materna sea causada por la interacción entre los metabolitos de las hormonas sexuales y los ácidos biliares en mujeres genéticamente susceptibles (Abu-Hayyeh et al. 2010). Hasta la fecha, nosotros y otros hemos identificado variaciones genéticas en varios transportadores biliares, p. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 y el principal receptor de ácidos biliares, FXR, que predisponen a las mujeres a la enfermedad (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al, 2007 ; Dixon et al. 2009). Debido a su toxicidad inherente, es probable que los ácidos biliares también sean responsables del componente fetal de la enfermedad. De acuerdo con esto, se ha demostrado que la incidencia de complicaciones fetales aumenta en embarazos en los que los niveles superan los 40 uMol/L (Glantz et al., 2004). Actualmente existen varias teorías sobre cómo los ácidos biliares pueden afectar el bienestar fetal; con respecto a la mayor incidencia de prematuridad espontánea, se ha demostrado que provocan un parto prematuro en ovejas (Campos et al., 1986) y un aumento de la contractilidad miometrial en respuesta a la oxitocina (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Además, también se sabe que los ácidos biliares causan un aumento de la motilidad del colon en conejos (Snape et al., 1980) y arritmias cardíacas en ratas (Williamson et al., 2001), lo que podría explicar la tinción meconial del líquido amniótico y la muerte fetal súbita, respectivamente. . Si bien se sabe que los ácidos biliares pueden ser transportados por proteínas en la placenta, se desconoce el papel preciso de la placenta en el metabolismo de la bilis, los lípidos y la glucosa. Nuestro grupo ha demostrado que la colestasis altera las vías lipídicas en placentas de ratón (datos no publicados), pero esto no se ha estudiado en humanos.

HOMEOSTASIS DE LOS ÁCIDOS BILIARES:

Los ácidos biliares son el producto final del metabolismo del colesterol hepático y actúan como la principal vía de excreción del colesterol. En el ser humano adulto, el hígado produce dos ácidos biliares primarios, es decir, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico. Existe alguna evidencia de que los ácidos biliares maternos aumentan gradualmente con el avance de la gestación, pero por lo general permanecen dentro de los límites normales (< 14 uMol/L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Esto contrasta con un embarazo ICP, donde los ácidos biliares maternos pueden aumentar hasta 100 veces el límite superior normal (Walker et al., 2002). En la OC también se encuentran niveles elevados de ácidos biliares en la circulación fetal (Laatikainen, 1975).

EL PAPEL DE LOS ÁCIDOS BILIARES EN EL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS Y LA GLUCOSA:

Cada vez hay más pruebas de que FXR, el receptor hormonal nuclear responsable de la regulación de la homeostasis de los ácidos biliares, también desempeña un papel en la regulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa. Se ha demostrado que los ratones sin FXR tienen perfiles anormales de lípidos en sangre, incluidos niveles elevados de colesterol plasmático, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y niveles de triglicéridos (Ma, 2006). También exhiben intolerancia a la glucosa y sensibilidad reducida a la insulina (Zhang, 2006). Además, los pacientes con ICP tienen niveles elevados de colesterol y otros parámetros lipídicos (Dann et al. 2006). Específicamente, las concentraciones séricas de lipoproteína de baja densidad (LDL), apolipoproteína B-100, colesterol y colesterol total aumentaron notablemente en mujeres con CIE. También se ha demostrado que tienen intolerancia a la glucosa (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Datos recientes de nuestro grupo (Martineau et al. 2014, 2015) y otros (Marschall et al. 2014) han demostrado que las mujeres con CIE tienen mayores tasas de DMG e implican niveles elevados de ácidos biliares séricos en la susceptibilidad a la diabetes mellitus. Por lo tanto, este estudio también incluirá mujeres con CIE y DMG superpuesta además de mujeres con DMG en ausencia de CIE. Esto nos permitirá evaluar el impacto de la colestasis en la aparición de diabetes mellitus en mujeres embarazadas.

En la colestasis, los ácidos biliares se acumulan en el hígado y esto da como resultado la inducción de vías que mejoran la excreción de ácidos biliares. Esto también puede causar niveles anormales de colesterol y triglicéridos. Los ácidos biliares también envían señales a través de FXR en el intestino. Los ácidos biliares se almacenan en la vesícula biliar en ayunas y se liberan después de la ingestión de una comida. Una vez que los ácidos biliares están en el intestino, se transportan a los enterocitos (células intestinales) donde activan FXR, lo que provoca la producción y liberación de la hormona FGF19. FGF19 se une al receptor FGF4 en los hepatocitos y envía señales (a través de la vía de la quinasa jnk) para suprimir la colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), una enzima limitante de la velocidad crítica en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol. No se han realizado estudios del eje intestino-hígado en el embarazo, pero planteamos la hipótesis de que la señalización anormal de los ácidos biliares provoca un aumento del colesterol además del aumento de los ácidos biliares séricos.

Los ácidos biliares también se unen al receptor acoplado a proteína G (TGR5). En el intestino, esto da como resultado la liberación de péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) (Thomas et al. 2009). GLP-1 es una hormona antidiabética que aumenta la producción de insulina dependiente de la glucosa y disminuye la producción de glucagón por parte del páncreas. Hasta la fecha, no se han realizado estudios sobre la relación entre la colestasis y la DMG y los niveles de otras hormonas intestinales en ayunas que pueden influir en el metabolismo de la glucosa y los lípidos durante el embarazo.