Metabolikus profil a terhesség intrahepatikus kolesztázisában és a cukorbetegségben

A TERHESSÉG INTRAHEPATISUS KOLESTÁZISÁNAK KLINIKAI JELLEMZŐI:

A terhesség intrahepatikus cholestasisa (ICP) egy terhesség-specifikus májbetegség, amely jellemzően anyai viszketéssel (viszketéssel) jelentkezik a terhesség késői szakaszában, és az Egyesült Királyságban élő nők körülbelül 0,7%-át érinti. Biokémiailag májműködési zavarok, megemelkedett szérum epesavak, klinikailag pedig a magzati szövődmények, köztük a spontán koraszülés, a magzati szorongás, a magzatvíz mekónium festődése és a hirtelen magzati halálozás, jelentősen megnövekedett előfordulása jellemzi (Geenes és Williamson 2009).

Az ICP oka összetett és nem teljesen ismert. Ezen túlmenően a káros magzati következmények mögött meghúzódó kóros mechanizmusokat nem tisztázták. Az anyai betegséget valószínűleg a nemi hormon metabolitjai és az epesavak közötti kölcsönhatás okozza genetikailag fogékony nőkben (Abu-Hayyeh et al. 2010). A mai napig mi és mások genetikai variációt azonosítottak több epetranszporterben, pl. Az ABCB4, ATP8B1, ABCB11 és a fő epesav receptor, az FXR, amelyek hajlamosítják a nőket a betegségre (Dixon és mtsai, 2000; Mullenbach és mtsai, 2005; Pauli-Magnus és mtsai, 2004; Van Mil et al., 2007). Dixon et al. 2009). Az epesavak eredendő toxicitásuk miatt valószínűleg felelősek a betegség magzati összetevőjéért is. Ezzel összhangban a magzati szövődmények előfordulási gyakorisága megnövekedett olyan terhességekben, ahol a szint meghaladja a 40 uMol/L-t (Glantz et al., 2004). Jelenleg számos elmélet létezik arról, hogy az epesavak hogyan befolyásolhatják a magzat jólétét; a spontán koraszülések megnövekedett előfordulását illetően kimutatták, hogy juhoknál koraszülést okoznak (Campos és mtsai, 1986), és fokozzák a myometrium kontraktilitását az oxitocin hatására (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Ezen túlmenően az epesavakról ismert, hogy nyulakban fokozott vastagbél-motilitást okoznak (Snape és mtsai, 1980), patkányoknál szívritmuszavart (Williamson et al., 2001), ami megmagyarázhatja a magzatvíz mekónium festődését, illetve a magzat hirtelen halálát. . Noha ismert, hogy az epesavakat a fehérjék szállíthatják a méhlepényben, a placenta pontos szerepe az epe-, lipid- és glükóz-anyagcserében nem ismert. Csoportunk kimutatta, hogy a kolesztázis megváltoztatja a lipidutakat az egér placentájában (nem publikált adatok), de ezt emberen nem vizsgálták.

EPSAV HOMEOSTÁZIS:

Az epesavak a máj koleszterin-anyagcseréjének végtermékei, és a koleszterin kiválasztásának fő útjaként működnek. Felnőtt emberben a máj két elsődleges epesavat termel, a kólsavat és a kenodezoxikólsavat. Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy az anyai epesavak fokozatosan emelkednek a terhesség előrehaladtával, de általában a normál határokon belül maradnak (< 14 uMol /L) (Fulton és mtsai, 1983; Pascual és mtsai, 2002). Ez ellentétben áll az ICP terhességgel, ahol az anyai epesavak a normálérték felső határának 100-szorosára emelkedhetnek (Walker et al., 2002). OC-ban az epesavak emelkedett szintje a magzati keringésben is megtalálható (Laatikainen, 1975).

AZ EPSAVAK SZEREPE A LIPID- ÉS GLÜKÓZANYAGCSERÉBEN:

Egyre gyűlnek a bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az FXR, az epesav homeosztázis szabályozásáért felelős nukleáris hormon receptor szintén szerepet játszik a lipid- és glükóz metabolizmus szabályozásában. Kimutatták, hogy az FXR null egerek vérzsírprofiljai rendellenesek, beleértve az emelkedett plazma koleszterin-, alacsony sűrűségű lipoprotein-, nagy sűrűségű lipoprotein- és trigliceridszinteket (Ma, 2006). Glükóz intoleranciát és csökkent inzulinérzékenységet is mutatnak (Zhang, 2006). Ezenkívül az ICP-betegek koleszterinszintje és egyéb lipidparaméterek emelkedtek (Dann et al. 2006). Pontosabban, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), az apolipoprotein B-100, a koleszterin és az összkoleszterin szérumkoncentrációja jelentősen megnőtt az ICP-ben szenvedő nőknél. Azt is kimutatták, hogy károsodott a glükóztoleranciájuk (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Csoportunk (Martineau et al. 2014, 2015) és mások (Marschall és mtsai, 2014) legújabb adatai azt mutatják, hogy az ICP-ben szenvedő nőknél megnövekedett a GDM előfordulási aránya, és a szérum epesavak emelkedése okozza a diabetes mellitusra való hajlamot. Ezért ebbe a vizsgálatba az ICP hiányában GDM-ben szenvedő nőkön kívül a GDM-ben szenvedő nők is részt vesznek. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy értékeljük a cholestasis hatását a diabetes mellitus kialakulására terhes nőknél.

Kolesztázisban az epesavak felhalmozódnak a májban, és ez olyan utak indukcióját eredményezi, amelyek fokozzák az epesav kiválasztását. Ez kóros koleszterin- és trigliceridszintet is okozhat. Az epesavak FXR-en keresztül is jeleznek a bélben. Az epesavak éhgyomorra raktározódnak az epehólyagban, és étkezés után szabadulnak fel. Amint az epesavak a bélben vannak, az enterocitákba (bélsejtekbe) kerülnek, ahol aktiválják az FXR-t, ami az FGF19 hormon termelését és felszabadulását okozza. Az FGF19 megköti a hepatociták FGF4 receptorát, és (a jnk kináz útvonalon keresztül) szignálja a koleszterin 7 alfa-hidroxilázt (CYP7A1), amely egy kritikus sebességkorlátozó enzim az epesavak koleszterinből történő szintézisében. Terhesség alatt nem végeztek vizsgálatokat a bél-máj tengelyről, de feltételezzük, hogy a kóros epesav jelátvitel a koleszterinszint emelkedését okozza a megnövekedett szérum epesavak mellett.

Az epesavak a G-protein-kapcsolt receptorhoz (TGR5) is kötődnek. A bélben ez a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) felszabadulását eredményezi (Thomas et al. 2009). A GLP-1 egy antidiabetikus hormon, amely fokozza a glükózfüggő inzulintermelést és csökkenti a hasnyálmirigy glukagontermelését. A mai napig nem végeztek tanulmányokat a kolesztázis és a GDM, valamint más éhgyomri hormonok közötti összefüggésről, amelyek befolyásolhatják a glükóz és lipid metabolizmust a terhesség alatt.