Den metabolske profilen i intrahepatisk kolestase ved graviditet og diabetes mellitus

KLINISKE FUNKSJONER VED INTRAHEPATISK KOLESTASIS AV GRAVIDITET:

Intrahepatisk cholestasis of pregnancy (ICP), er en graviditetsspesifikk leversykdom som vanligvis viser seg med mors kløe i slutten av svangerskapet og rammer omtrent 0,7 % av kvinnene i Storbritannia. Biokjemisk er det preget av leverdysfunksjon med forhøyede gallesyrer i serum, og klinisk av en betydelig økt forekomst av føtale komplikasjoner, inkludert spontan prematur fødsel, føtal nød, mekoniumfarging av fostervannet og plutselig fosterdød (Geenes og Williamson 2009).

Årsaken til ICP er kompleks og ikke fullt ut forstått. I tillegg er de patologiske mekanismene bak de uønskede fosterutfallene ikke belyst. Morssykdommen er sannsynligvis forårsaket av interaksjon mellom kjønnshormonmetabolitter og gallesyrer hos genetisk mottakelige kvinner (Abu-Hayyeh et al. 2010). Til dags dato har vi og andre identifisert genetisk variasjon i flere galletransportører, f.eks. ABCB4, ATP8B1, ABCB11 og den viktigste gallesyrereseptoren, FXR, som disponerer kvinner for sykdommen (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al., 2007 ; Dixon et al. 2009). På grunn av deres iboende toksisitet, er det sannsynlig at gallesyrer også er ansvarlige for fosterkomponenten av sykdommen. I samsvar med dette har forekomsten av føtale komplikasjoner vist seg å være økt i svangerskap der nivåene overstiger 40 uMol/L (Glantz et al., 2004). Det er for tiden flere teorier om hvordan gallesyrer kan påvirke fosterets velvære; med hensyn til økt forekomst av spontan prematuritet, har de vist seg å forårsake for tidlig fødsel hos sau (Campos et al., 1986), og økt myometrial kontraktilitet som respons på oksytocin (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986). Videre er gallesyrer også kjent for å forårsake økt kolonmotilitet hos kaniner (Snape et al., 1980) og hjerterytmeforstyrrelser hos rotter (Williamson et al., 2001), noe som kan forklare henholdsvis mekoniumfarging av fostervannet og plutselig fosterdød . Selv om det er kjent at gallesyrer kan transporteres av proteiner i placenta, er den nøyaktige rollen til placenta i galle-, lipid- og glukosemetabolismen ikke kjent. Vår gruppe har vist at kolestase endrer lipidveier i museplacenta (upubliserte data), men dette har ikke blitt studert hos mennesker.

GALLESYRE HOMEOSTASE:

Gallesyrer er sluttproduktet av hepatisk kolesterolmetabolisme og fungerer som hovedveien for utskillelse av kolesterol. Hos voksne mennesker produseres to primære gallesyrer av leveren, dvs. kolsyre og chenodeoksykolsyre. Det er noen bevis for at mors gallesyrer gradvis stiger med fremadgang i svangerskapet, men de holder seg vanligvis innenfor normale grenser (< 14 uMol /L) (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002). Dette er i motsetning til en ICP-graviditet, hvor mors gallesyrer kan økes til 100 ganger øvre normalgrense (Walker et al.,2002). Ved OC finnes forhøyede nivåer av gallesyrer også i fosterets sirkulasjon (Laatikainen, 1975).

GALLESYRENS ROLLE I LIPID- OG GLUKOSEMETBOLISME:

Det er akkumulerende bevis for at FXR, den kjernefysiske hormonreseptoren som er ansvarlig for regulering av gallesyrehomeostase, også spiller en rolle i reguleringen av lipid- og glukosemetabolismen. FXR null-mus har vist seg å ha unormale blodlipidprofiler inkludert forhøyet plasmakolesterol, lavdensitetslipoprotein, høydensitetslipoprotein og triglyseridnivåer (Ma, 2006). De viser også glukoseintoleranse og redusert insulinfølsomhet (Zhang, 2006). Videre har ICP-pasienter økte nivåer av kolesterol og andre lipidparametre (Dann et al. 2006). Spesielt var serumkonsentrasjonene av lavdensitetslipoprotein (LDL), apolipoprotein B-100, kolesterol og totalkolesterol markant økt hos kvinner med ICP. De har også vist seg å ha nedsatt glukosetoleranse (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989). Nyere data fra vår gruppe (Martineau et al. 2014, 2015) og andre (Marschall et al. 2014) har vist at kvinner med ICP har økte forekomster av GDM, og impliserer økte gallesyrer i serum i mottakelighet for diabetes mellitus. Derfor vil denne studien også inkludere kvinner med ICP og overlagret GDM i tillegg til kvinner med GDM i fravær av ICP. Dette vil gjøre oss i stand til å evaluere virkningen av kolestase på utbruddet av diabetes mellitus hos gravide kvinner.

Ved kolestase akkumuleres gallesyrer i leveren, og dette resulterer i induksjon av veier som øker utskillelsen av gallesyre. Dette kan også forårsake unormale kolesterol- og triglyseridnivåer. Gallesyrer signaliserer også via FXR i tarmen. Gallesyrer lagres i galleblæren i fastende tilstand og frigjøres etter inntak av et måltid. Når gallesyrer er i tarmen, blir de transportert inn i enterocytter (tarmceller) hvor de aktiverer FXR som forårsaker produksjon og frigjøring av hormonet FGF19. FGF19 binder FGF4-reseptoren på hepatocytter, og signaliserer (via jnk-kinase-veien) for å undertrykke kolesterol 7 alfa-hydroksylase (CYP7A1), et kritisk hastighetsbegrensende enzym i syntese av gallesyrer fra kolesterol. Det er ikke gjort studier av tarm-lever-aksen i svangerskapet, men vi antar at unormal gallesyresignalering forårsaker økt kolesterol i tillegg til økte gallesyrer i serum.

Gallesyrer binder også den G-proteinkoblede reseptoren (TGR5). I tarmen resulterer dette i frigjøring av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) (Thomas et al. 2009). GLP-1 er et antidiabetisk hormon som øker glukoseavhengig insulinproduksjon og reduserer glukagonproduksjonen i bukspyttkjertelen. Til dags dato har det ikke vært studier av sammenhengen mellom kolestase og GDM og nivåene av andre fastende tarmhormoner som kan påvirke glukose- og lipidmetabolismen i svangerskapet.