妊娠および糖尿病の肝内胆汁うっ滞における代謝プロファイル

妊娠の肝内胆汁うっ滞の臨床的特徴:

妊娠中の肝内胆汁うっ滞 (ICP) は、通常、妊娠後期に母体のかゆみ (かゆみ) を呈し、英国の女性の約 0.7% に影響を与える妊娠特異的な肝障害です。 生化学的には、血清胆汁酸の上昇を伴う肝機能障害によって特徴付けられ、臨床的には、自然早産、胎児仮死、羊水の胎便染色、胎児突然死などの胎児合併症の発生率が大幅に増加することによって特徴付けられます (Geenes and Williamson 2009)。

ICP の原因は複雑で、完全には理解されていません。 さらに、有害な胎児転帰の背後にある病理学的メカニズムは解明されていません。 母体疾患は、遺伝的に影響を受けやすい女性における性ホルモン代謝物と胆汁酸との相互作用によって引き起こされる可能性が高い (Abu-Hayyeh et al. 2010)。 今日までに、私たちと他の人は、いくつかの胆汁輸送体の遺伝的変異を特定しました。 ABCB4、ATP8B1、ABCB11、および主要な胆汁酸受容体である FXR は、女性をこの疾患にかかりやすくします (Dixon et al., 2000; Mullenbach et al., 2005; Pauli-Magnus et al., 2004; Van Mil et al., 2007 ; Dixon et al. 2009)。 それらの固有の毒性のために、胆汁酸はまた、病気の胎児成分の原因である可能性があります. これと一致して、レベルが 40 uMol/L を超える妊娠では、胎児の合併症の発生率が増加することが示されています (Glantz et al., 2004)。 現在、胆汁酸が胎児の健康にどのように影響するかについていくつかの理論があります。自然な未熟児の発生率の増加に関して、それらはヒツジの早産を引き起こすことが示されており (Campos et al., 1986)、オキシトシンに反応して子宮筋収縮性を増加させた (Germain et al., 2003; Israel et al., 1986）。 さらに、胆汁酸は、ウサギの結腸運動の増加 (Snape et al., 1980) およびラットの不整脈 (Williamson et al., 2001) を引き起こすことも知られています。 . 胆汁酸が胎盤内のタンパク質によって輸送されることは知られていますが、胆汁、脂質、およびグルコース代謝における胎盤の正確な役割は知られていません. 私たちのグループは、胆汁うっ滞がマウス胎盤の脂質経路を変化させることを実証しました (未発表データ) が、これはヒトでは研究されていません。

胆汁酸の恒常性：

胆汁酸は、肝臓のコレステロール代謝の最終産物であり、コレステロールの主要な排泄経路として機能します。 成人のヒトでは、肝臓によって 2 つの主要な胆汁酸、すなわちコール酸とケノデオキシコール酸が生成されます。 母体の胆汁酸は、妊娠が進むにつれて徐々に上昇するといういくつかの証拠がありますが、通常は正常範囲内 (< 14 uMol /L) にとどまります (Fulton et al., 1983; Pascual et al., 2002)。 これは、母体の胆汁酸が通常の上限の 100 倍に上昇する可能性がある ICP 妊娠とは対照的です (Walker et al., 2002)。 OCでは、胆汁酸レベルの上昇が胎児循環にも見られます（Laatikainen、1975）.

脂質およびグルコース代謝における胆汁酸の役割:

胆汁酸恒常性の調節に関与する核内ホルモン受容体である FXR が、脂質およびグルコース代謝の調節にも関与しているという証拠が蓄積されています。 FXRヌルマウスは、血漿コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、およびトリグリセリドレベルを含む異常な血中脂質プロファイルを有することが示されています（Ma、2006）. また、耐糖能異常やインスリン感受性の低下も示します (Zhang, 2006)。 さらに、ICP 患者は、コレステロールおよびその他の脂質パラメーターのレベルが上昇しています (Dann et al. 2006)。 具体的には、低密度リポタンパク質 (LDL)、アポリポタンパク質 B-100、コレステロール、および総コレステロールの血清濃度が、ICP の女性で著しく増加しました。 それらはまた、耐糖能が損なわれていることも示されています (Wójcicka-Jagodzińska et al. 1989)。 私たちのグループ (Martineau et al. 2014, 2015) と他のグループ (Marschall et al. 2014) からの最近のデータは、ICP の女性は GDM の割合が高く、血清胆汁酸の上昇が糖尿病へ​​の感受性に関係していることを示しています。 したがって、この研究には、ICP のない GDM の女性に加えて、ICP と重ね合わせた GDM の女性も含まれます。 これにより、妊婦の糖尿病発症に対する胆汁うっ滞の影響を評価することができます。

胆汁うっ滞では、胆汁酸が肝臓に蓄積し、これにより胆汁酸排泄を促進する経路が誘導されます。 これはまた、異常なコレステロールおよびトリグリセリドレベルを引き起こす可能性があります. 胆汁酸も、腸内の FXR を介して信号を送ります。 胆汁酸は、空腹時に胆嚢に蓄えられ、食事の摂取後に放出されます。 胆汁酸が腸に入ると、腸細胞 (腸細胞) に輸送され、そこでホルモン FGF19 の産生と放出を引き起こす FXR を活性化します。 FGF19 は、肝細胞上の FGF4 受容体に結合し、(jnk キナーゼ経路を介して) 信号を送り、コレステロールからの胆汁酸の合成における重要な律速酵素であるコレステロール 7 アルファ-ヒドロキシラーゼ (CYP7A1) を抑制します。 妊娠中の腸 - 肝臓軸に関する研究はありませんが、異常な胆汁酸シグナル伝達が血清胆汁酸の増加に加えてコレステロールの上昇を引き起こすと仮定しています.

胆汁酸は、G タンパク質共役受容体 (TGR5) にも結合します。 腸内では、これによりグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) が放出されます (Thomas et al. 2009)。 GLP-1 は、膵臓によるグルコース依存性インスリン産生を増加させ、グルカゴン産生を減少させる抗糖尿病ホルモンです。 今日まで、胆汁うっ滞とGDMの関係、および妊娠中のグルコースおよび脂質代謝に影響を与える可能性のある他の空腹時腸ホルモンのレベルに関する研究はありません.