기저 세포 암종 치료를 위한 비스모데깁 (Erivedge)

기저 세포 암종(BCC)은 가장 흔한 피부 악성 종양입니다. 미국에서만 이러한 종양의 발병률이 매년 백만 건에 근접하거나 초과하며 계속 증가하고 있습니다. 광선 손상이 일차적 인과 요인이며 모든 병변의 85%는 얼굴, 머리, 목과 같이 미용적으로 민감한 부위에 위치합니다. 이 종양은 일반적으로 전이하지 않지만 높은 유병률과 이환율로 인해 중요한 공중 보건 문제로 자리 잡았습니다. 또한 작은 비율은 심각한 이환율이나 사망률을 유발할 수 있습니다.

BCC의 치료 목표는 완전한 종양 제거와 미용 및 기능적 결함의 최소화에 중점을 둡니다. 절제 및 절제 접근법을 포함하여 이용 가능한 여러 치료 옵션 중에서 MMS는 가장 결정적인 치료 방법입니다. MMS는 임상적으로 명백한 신생물 병변의 절제, 수평 동결 절편의 가공 및 염색, 단계적 현미경 분석, 세심한 매핑, 종양이 없는 변연부가 얻어질 때까지 잔여 신생물의 재절제를 포함합니다. 다른 모든 절제 기술과 달리 MMS는 전체 수술 변연부를 시각화할 수 있으므로 주변 정상 피부를 최대한 보존하면서 병변을 완전히 제거할 수 있습니다.

불행하게도 많은 종양이 상당한 준임상적 확장을 보이기 때문에 MMS 완료 후 결과적인 수술 결함은 제시된 병변보다 훨씬 클 수 있으며 종종 복잡하고 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리는 수리가 필요하고 최종 미용적 외관이나 기능을 손상시킵니다. 또한, 일반적으로 단순 절제를 거치는 저위험 위치의 종양은 그럼에도 불구하고 완전한 제거를 보장하기 위해 정상 조직의 상당한 원주 마진이 필요할 수 있으며, 이는 다시 미관, 기능 및/또는 비용에 영향을 미칩니다. 마찬가지로, 경화/형태형 또는 재발성 BCC와 같은 공격적인 종양은 상당한 수술 후 결손 및 관련 이환율 및 기능 저하를 초래할 수 있습니다.

현재 BCC의 치료는 절제 또는 절제 방법에 관계없이 연간 6억 달러를 초과하는 추정 비용이 발생합니다. BCC 치료를 위한 효과적인 경구용 제제는 원발성 또는 재발성 병변을 제거하는 보조 요법으로 작용할 수 있으며 미용적 손상을 크게 줄이고 치료 관련 비용을 줄일 것으로 예상할 수 있습니다. 사실, 이것과 같은 연구는 궁극적으로 구강 치료가 선택된 종양 병변을 완전히 제거하여 일부 병변에서 수술의 필요성을 완전히 제거한다는 것을 보여줄 수 있습니다.

Vismodegib(GDC-0449)은 경구로 전달되는 소분자 고슴도치 경로 억제제입니다. 종양 성장에서 Hedgehog가 PCTH1(패치됨)에 결합하면 PCTH1이 SMO(평활화) 신호를 억제하는 것을 막습니다. PCTH1이 없는 경우(예: PCTH1 돌연변이 소실) SMO 신호전달은 구조적으로 발생하여 GLI1(신경아교종 관련 종양유전자-1)을 자극하여 종양 성장을 촉진합니다. 비스모데깁은 SMO와의 직접적인 상호작용을 통해 SMO 신호 전달을 억제하여 GLI1의 활성화를 방지하여 기저 세포 암종에서 종양 성장을 억제합니다. 연구자들은 우리의 연구가 BCC의 경구 치료에서 Vismodegib의 타당성, 효능 및 안전성을 입증할 것으로 기대합니다.

Vismodegib의 안전성, 예비 효능 및 약동학은 오픈 라벨, 다기관, 2단계 1상 시험에서 평가되었습니다1. 환자들은 치료에 반응하지 않는 고형 종양을 가지고 있었습니다. 국소 진행성 또는 전이성 BCC 환자(n=33)에 대한 확장 코호트가 포함되었습니다. 환자는 1일차부터 비스모데깁을 150mg/일(n=17), 270mg/일(n=15) 또는 540mg/일(n=1)로 지속적으로 투여 받았습니다. 독성, 또는 연구에서 철수. 방사선학적으로 측정 가능한 질병에 대한 반응 평가에는 RECIST 버전 1.0이 사용되었습니다. CR 또는 PR은 ≥4주 간격으로 연속 2회 결정됩니다. 피부과 검사에서 평가된 국소 진행성 종양. 만져질 수 있거나 눈에 보이는 종양의 소실로 정의되는 CR; PR은 종양 직경의 >50% 감소로 정의됩니다. 이 파일럿 연구의 결과는 경구용 vismodegib이 BCC의 종양 부하를 제거하거나 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 20개월에 걸쳐 환자를 추적한 결과 CR은 2건, PR은 16건, SD는 11건, PD는 4건이었습니다. 보고된 단일 등급 4 이상 반응(무증상 저나트륨혈증)에서 용량 제한 독성 반응 또는 등급 5 반응은 관찰되지 않았습니다. 더 중요하고 빈번한 부작용은 보고된 미각 이상증 및 근육 경련과 관련된 GI였습니다.

최근, 등록된 104명의 환자를 대상으로 150mg/일의 단일 제제 비스모데깁(vismodegib)을 진행 또는 불내성에 대한 II상 단일군, 비무작위 시험: (33mBCC, 71LA BCC) 1차 평가변수: 독립 검토 시설(IRF) ) 평가된 전체 반응률(ORR) 및 2차 평가변수: 연구자 평가 ORR, 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 반응 기간 및 안전성도 최근 완료되었으며 연구가 충족되었다고 발표되었습니다. 1차 종료점(ORR)과 미리 정의된 환자 비율에서 종양 축소를 보여주었습니다2. 예비 안전성 평가에서 가장 일반적인 부작용이 vismodegib의 이전 경험과 일치하는 것으로 나타났습니다. 가장 흔한 부작용은 근육 경련, 탈모, 미각 변화, 체중 감소, 피로, 메스꺼움, 식욕 감소 및 설사였습니다. 상세한 안전성 평가가 진행 중입니다.

이들은 치료에 호의적으로 반응할 것으로 예상되는 느리게 성장하는 종양이고 모든 병변이 초기 상담 후 6개월 이내에 MMS에 의해 외과적으로 절제될 것이기 때문에 이 연구는 BCC 관리에서 현재 치료 표준에 영향을 미치지 않을 것입니다.

치료 전 수행된 플라스틱 템플릿 또는 문신에 의해 표적 종양 부위가 식별된 후, 원래 병변은 템플릿과 중앙 표적 영역 주위에 그려진 2밀리미터의 동심원을 사용하여 묘사됩니다. 그런 다음 병변 중앙의 펀치 생검을 수행한 후 표준 모스 절차를 사용하여 병변을 절제하고 절제된 조직을 조직학적으로 평가하여 종양의 유무를 확인합니다. 조직학적으로 발견된 잔여 종양이 있거나 흉터가 있거나 조직학적으로 상당한 염증이 존재하는 경우 모든 종양이 제거된 것으로 간주될 때까지 가이드로 2mm 동심원을 사용하여 추가 층을 수행합니다. Mohs 수술 완료 시(즉, 종양이 없는 조직 마진에 도달할 때) 최종 상처 크기는 전처리 동심원 마진을 사용하여 결정되고 치료 및 위약 영역 모두에 대한 치료 시작 시 병변 크기와 비교됩니다. . 또한, 병변의 조직학적 범위는 이전에 언급한 Wolf 및 Zitelli가 문서화한 예상 준임상 확장과 비교됩니다. 조기에 치료를 중단한 피험자는 절제를 위해 클리닉으로 돌아가도록 권장해야 합니다. BCC의 조직학적 증거가 없는 피험자만이 완전 반응자로 간주됩니다. 절제 부위의 감염 및 통증을 예방하기 위해 피험자에게 투여된 절제 후 항생제 및 진통제는 CRF의 병용 약물 페이지에 기록되어야 합니다.