Vismodegib para el tratamiento del carcinoma basocelular (Erivedge)

El carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia maligna cutánea más común. Solo en los Estados Unidos, la incidencia de estos tumores se acerca o supera el millón de casos cada año y continúa aumentando. El daño actínico es el principal factor causal y el 85% de todas las lesiones se localizan en áreas cosméticamente sensibles, como la cara, la cabeza y el cuello. Aunque estos tumores no suelen metastatizar, su alta prevalencia y morbilidad los han posicionado como un importante problema de salud pública. Además, un pequeño porcentaje puede causar una morbilidad o mortalidad importante.

Los objetivos del tratamiento para BCC se centran en la extirpación completa del tumor y la minimización de defectos estéticos y funcionales. Entre las múltiples opciones terapéuticas disponibles, incluidos los abordajes por escisión y ablación, la SMM es la modalidad de tratamiento más definitiva. La MMS implica la extirpación de la lesión neoplásica clínicamente aparente, el procesamiento y la tinción de secciones congeladas horizontales, el análisis microscópico gradual, el mapeo meticuloso y la reexcisión de la neoplasia residual hasta que se obtengan márgenes libres de tumor. A diferencia de todas las demás técnicas de escisión, MMS permite la visualización de todo el margen quirúrgico, lo que garantiza la eliminación completa de la lesión y preserva al máximo la piel normal circundante.

Desafortunadamente, debido a que muchos tumores muestran una extensión subclínica significativa, el defecto quirúrgico resultante después de completar el MMS puede ser significativamente más grande que la lesión que se presenta, lo que a menudo requiere reparaciones complejas, costosas y que consumen mucho tiempo, y comprometen la función o el aspecto cosmético final. Además, los tumores en ubicaciones de bajo riesgo, que generalmente se someten a escisiones simples, pueden requerir márgenes circunferenciales significativos de tejido normal para garantizar la extirpación completa, lo que nuevamente afecta la estética, la función o el costo. Del mismo modo, los tumores agresivos como los esclerosantes/morfeiformes o los BCC recurrentes pueden dar como resultado defectos posquirúrgicos significativos y morbilidad asociada y disminución de la función.

En la actualidad, el tratamiento de BCC, ya sea por escisión o por ablación, incurre en un costo anual estimado de más de $ 600 millones. Un agente oral efectivo para el tratamiento de BCC podría servir como una modalidad complementaria en la eliminación de lesiones primarias o recurrentes y se puede esperar que reduzca significativamente la desfiguración cosmética y reduzca los costos asociados con el tratamiento. De hecho, estudios como este pueden finalmente mostrar que el tratamiento oral da como resultado la eliminación completa de lesiones neoplásicas seleccionadas, eliminando así por completo la necesidad de cirugía en algunas lesiones.

Vismodegib, (GDC-0449) es un inhibidor de la vía hedgehog de molécula pequeña administrado por vía oral. En el crecimiento tumoral, la unión de Hedgehog a PCTH1 (parcheado) evita que PCTH1 inhiba la señalización SMO (suavizada). En ausencia de PCTH1 (p. pérdida de mutaciones de PCTH1) La señalización de SMO se produce de forma constitutiva, estimulando GLI1 (Oncogén-1 asociado al glioma), promoviendo así el crecimiento tumoral. Vismodegib inhibe la señalización de SMO a través de la interacción directa con SMO, lo que evita la activación de GLI1 y, por lo tanto, inhibe el crecimiento tumoral en los carcinomas de células basales. Los investigadores anticipan que nuestro estudio demostrará la viabilidad, eficacia y seguridad de Vismodegib en el tratamiento oral de BCC.

La seguridad, la eficacia preliminar y la farmacocinética de vismodegib se evaluaron en un ensayo de fase I abierto, multicéntrico y de dos etapas1. Los pacientes tenían tumores sólidos refractarios a la terapia. Se incluyó una cohorte de expansión para pacientes con CCB localmente avanzado o metastásico (n=33). Los pacientes recibieron administración continua de Vismodegib a 150 mg/día (n=17), 270 mg/día (n=15) o 540 mg/día (n=1) a partir del Día 1. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, intolerable toxicidades o retiro del estudio. Evaluaciones de respuesta para enfermedad medible radiológicamente, se utilizó RECIST versión 1.0. RC o PR determinadas en 2 ocasiones consecutivas con ≥4 semanas de diferencia. Tumores localmente avanzados evaluados en examen dermatológico. RC definida como la desaparición de un tumor palpable o visible; PR definida como una reducción de > 50% en el diámetro del tumor. Los resultados de este estudio piloto demostraron que el vismodegib oral podría eliminar o reducir la carga tumoral de BCC con RC en 2, PR en 16, SD en 11 y PD en 4 en pacientes seguidos durante un período de 20 meses. No se observaron eventos tóxicos limitantes de la dosis o eventos de grado 5 con un solo evento adverso de grado 4 informado (hiponatremia asintomática). Los eventos adversos más significativos y frecuentes fueron GI relacionados con disgeusia y espasmos musculares informados.

Recientemente, un ensayo de Fase II, de un solo brazo, no aleatorizado, de vismodegib como agente único a 150 mg/día hasta la progresión o intolerancia con 104 pacientes inscritos: (33 mBCC, 71 LA BCC) utilizando el criterio principal de valoración: Centro de Revisión Independiente (IRF ) evaluaron la tasa de respuesta general (ORR) y los criterios de valoración secundarios: ORR evaluado por el investigador, supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia general (OS), duración de la respuesta y seguridad también se completó recientemente y se anunció que el estudio cumplió su punto final primario (ORR) y mostró la reducción de los tumores en un porcentaje predefinido de pacientes2. Una evaluación de seguridad preliminar mostró que los eventos adversos más comunes fueron consistentes con la experiencia previa con vismodegib. Los eventos adversos más comunes fueron espasmos musculares, pérdida de cabello, alteración del sentido del gusto, pérdida de peso, fatiga, náuseas, disminución del apetito y diarrea. Se está llevando a cabo una evaluación de seguridad detallada.

Dado que estos son tumores de crecimiento lento que se espera que respondan favorablemente al tratamiento, y dado que todas las lesiones se extirparán quirúrgicamente mediante MMS dentro de los 6 meses posteriores a la consulta inicial, este estudio no afectará el estándar de atención actual en el manejo de BCC.

Después de identificar el sitio del tumor objetivo guiado por la plantilla de plástico o el tatuaje realizado antes del tratamiento, la lesión original se delineará usando la plantilla y círculos concéntricos de dos milímetros dibujados alrededor del área objetivo central. Luego se realizará una biopsia con sacabocados del centro de la lesión y luego se extirpará la lesión utilizando los procedimientos estándar de Mohs, y el tejido extirpado se evaluará histológicamente para confirmar la presencia o ausencia de tumor. Si histológicamente se encuentra tumor residual o hay cicatrización o hay inflamación significativa presente histológicamente, se realizarán capas adicionales utilizando los círculos concéntricos de 2 mm como guía hasta que se considere que se ha eliminado todo el tumor. El tamaño final de la herida al finalizar la cirugía de Mohs (es decir, al alcanzar los márgenes de tejido sin tumor) se determinará utilizando los márgenes concéntricos previos al tratamiento y se comparará con el tamaño de la lesión al inicio del tratamiento tanto para las áreas de tratamiento como las de placebo. . Además, la extensión histológica de la lesión se comparará con la extensión subclínica esperada documentada por Wolf y Zitelli, como se señaló anteriormente. Cualquier sujeto que haya interrumpido prematuramente el tratamiento debe ser alentado a regresar a la clínica para la escisión. Solo los sujetos que no tengan evidencia histológica de BCC se considerarán respondedores completos. Tenga en cuenta que los antibióticos y analgésicos posteriores a la escisión administrados al sujeto de manera profiláctica para la infección y el dolor en el sitio de la escisión deben registrarse en la página de medicación concomitante del CRF.