Vismodegib per il trattamento del carcinoma basocellulare (Erivedge)

Il carcinoma a cellule basali (BCC) è la neoplasia cutanea più comune. Solo negli Stati Uniti, l'incidenza di questi tumori si avvicina o supera il milione di casi all'anno e continua ad aumentare. Il danno attinico è il principale fattore causale e l'85% di tutte le lesioni si trova in aree esteticamente sensibili come il viso, la testa e il collo. Sebbene questi tumori di solito non metastatizzino, la loro elevata prevalenza e morbilità li ha stabiliti come un problema significativo di salute pubblica. Inoltre una piccola percentuale può causare significativa morbilità o mortalità.

Gli obiettivi del trattamento per BCC si concentrano sulla completa rimozione del tumore e sulla minimizzazione dei difetti estetici e funzionali. Tra le molteplici opzioni terapeutiche disponibili, inclusi gli approcci escissionali e ablativi, l'MMS è la modalità di trattamento più definitiva. L'MMS comporta l'escissione della lesione neoplastica clinicamente evidente, l'elaborazione e la colorazione delle sezioni congelate orizzontali, l'analisi microscopica graduale, la mappatura meticolosa e la ri-escissione della neoplasia residua fino all'ottenimento di margini liberi dal tumore. A differenza di tutte le altre tecniche escissionali, l'MMS consente la visualizzazione dell'intero margine chirurgico, garantendo così la completa rimozione della lesione preservando al massimo la cute normale circostante.

Sfortunatamente, poiché molti tumori mostrano una significativa estensione subclinica, il difetto chirurgico risultante dopo il completamento dell'MMS può essere significativamente più grande della lesione presente, spesso richiedendo riparazioni complesse, costose e dispendiose in termini di tempo e compromettendo l'aspetto o la funzione estetica finale. Inoltre, i tumori in sedi a basso rischio, che in genere subiscono semplici escissioni, possono comunque richiedere margini circonferenziali significativi di tessuto normale per garantire la rimozione completa, con un ulteriore impatto sull'estetica, sulla funzione e/o sul costo. Allo stesso modo, i tumori aggressivi come i BCC sclerosanti/morfeaformi o ricorrenti possono provocare significativi difetti post-chirurgici e morbilità associata e ridotta funzionalità.

Attualmente, il trattamento del BCC, sia per via escissionale che ablativa, comporta un costo annuo stimato superiore a 600 milioni di dollari. Un efficace agente orale per il trattamento del BCC potrebbe servire come modalità aggiuntiva nella rimozione di lesioni primarie o ricorrenti e ci si può aspettare che riduca significativamente la deturpazione estetica e riduca i costi associati al trattamento. In effetti, studi come questo possono infine dimostrare che il trattamento orale porta alla completa eliminazione di lesioni neoplastiche selezionate, eliminando così del tutto la necessità di un intervento chirurgico in alcune lesioni.

Vismodegib, (GDC-0449) è un inibitore della via del riccio a piccole molecole somministrato per via orale. Nella crescita del tumore, il legame di Hedgehog a PCTH1 (patchato) impedisce a PCTH1 di inibire la segnalazione SMO (ammorbidita). In assenza di PCTH1 (ad es. perdita di mutazioni PCTH1) La segnalazione SMO avviene in modo costitutivo, stimolando GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1) promuovendo così la crescita del tumore. Vismodegib inibisce la segnalazione SMO attraverso l'interazione diretta con SMO, impedendo così l'attivazione di GLI1 e quindi inibendo la crescita tumorale nei carcinomi basocellulari. I ricercatori prevedono che il nostro studio dimostrerà la fattibilità, l'efficacia e la sicurezza di Vismodegib nel trattamento orale del BCC.

La sicurezza, l'efficacia preliminare e la farmacocinetica di Vismodegib sono state valutate in uno studio di Fase I in aperto, multicentrico, in due fasi1. I pazienti avevano tumori solidi refrattari alla terapia. È stata inclusa una coorte di espansione per i pazienti con BCC localmente avanzato o metastatico (n=33). I pazienti hanno ricevuto la somministrazione continua di Vismodegib a 150 mg/die (n=17), 270 mg/die (n=15) o 540 mg/die (n=1) a partire dal Giorno 1. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia, intollerabile tossicità o ritiro dallo studio. Valutazioni della risposta per malattia misurabile radiologicamente, è stata utilizzata RECIST versione 1.0. CR o PR determinati in 2 occasioni consecutive a distanza di ≥4 settimane. Tumori localmente avanzati valutati alla Visita Dermatologica. CR definita come scomparsa di un tumore palpabile o visibile; PR definito come una riduzione >50% del diametro del tumore. I risultati di questo studio pilota hanno dimostrato che vismodegib orale potrebbe eliminare o ridurre il carico tumorale dei BCC con CR in 2, PR in 16, SD in 11 e PD in 4 nei pazienti seguiti per un periodo di 20 mesi. Non sono stati osservati eventi tossici dose-limitanti o eventi di grado 5 con un singolo evento avverso di grado 4 (iponatriemia asintomatica) riportato. Gli eventi avversi più significativi e frequenti sono stati correlati all'apparato gastrointestinale con disgeusia e spasmo muscolare riportati.

Recentemente, uno studio di fase II a braccio singolo, non randomizzato, di vismodegib in monoterapia a 150 mg/die verso progressione o intolleranza con 104 pazienti arruolati: (33 mBCC, 71 LA BCC) utilizzando l'endpoint primario: Independent Review Facility (IRF ) hanno valutato il tasso di risposta globale (ORR) e gli endpoint secondari: anche ORR valutata dallo sperimentatore, sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS), durata della risposta e sicurezza sono state recentemente completate ed è stato annunciato che lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario (ORR) e ha mostrato una riduzione dei tumori in una percentuale predefinita di pazienti2. Una valutazione preliminare della sicurezza ha mostrato che gli eventi avversi più comuni erano coerenti con la precedente esperienza con vismodegib. Gli eventi avversi più comuni sono stati spasmi muscolari, perdita di capelli, sensazione di gusto alterato, perdita di peso, affaticamento, nausea, diminuzione dell'appetito e diarrea. È in corso una valutazione dettagliata della sicurezza.

Poiché si tratta di tumori a crescita lenta che dovrebbero rispondere favorevolmente al trattamento e poiché tutte le lesioni saranno asportate chirurgicamente da MMS entro 6 mesi dalla consultazione iniziale, questo studio non influenzerà l'attuale standard di cura nella gestione del BCC.

Dopo che il sito del tumore target è stato identificato guidato dal modello di plastica o dal tatuaggio eseguito prima del trattamento, la lesione originale sarà delineata utilizzando il modello e cerchi concentrici di due millimetri disegnati attorno all'area target centrale. Verrà quindi eseguita una biopsia del punch del centro della lesione e successivamente la lesione verrà asportata utilizzando le procedure standard di Mohs, con il tessuto asportato valutato istologicamente per confermare la presenza o l'assenza di tumore. Se c'è un tumore residuo trovato istologicamente o ci sono cicatrici o c'è un'infiammazione significativa presente istologicamente verranno eseguiti strati aggiuntivi usando i cerchi concentrici da 2 mm come guida fino a quando non si riterrà che tutto il tumore sia stato rimosso. La dimensione finale della ferita al completamento dell'intervento di Mohs (ovvero, al raggiungimento dei margini tissutali liberi da tumore) sarà quindi determinata utilizzando i margini concentrici pre-trattamento e confrontata con la dimensione della lesione all'inizio del trattamento sia per le aree di trattamento che per quelle del placebo . Inoltre, l'estensione istologica della lesione sarà confrontata con l'estensione subclinica prevista come documentato da Wolf e Zitelli come precedentemente notato. Qualsiasi soggetto che ha interrotto il trattamento prematuramente dovrebbe essere incoraggiato a tornare in clinica per l'escissione. Solo i soggetti che non hanno evidenza istologica di BCC saranno considerati rispondenti completi. Si noti che gli antibiotici e gli analgesici post escissione somministrati al soggetto come profilassi per l'infezione e il dolore nel sito di escissione devono essere registrati nella pagina dei farmaci concomitanti del CRF.