Wismodegib w leczeniu raka podstawnokomórkowego (Erivedge)

Rak podstawnokomórkowy (BCC) jest najczęstszym nowotworem złośliwym skóry. W samych Stanach Zjednoczonych częstość występowania tych nowotworów zbliża się lub przekracza milion przypadków rocznie i nadal rośnie. Uszkodzenia słoneczne są głównym czynnikiem sprawczym, a 85% wszystkich zmian zlokalizowanych jest w obszarach wrażliwych kosmetycznie, takich jak twarz, głowa i szyja. Chociaż guzy te zwykle nie dają przerzutów, ich wysoka częstość występowania i zachorowalność sprawiły, że stały się poważnym problemem zdrowia publicznego. Ponadto niewielki odsetek może powodować znaczną chorobowość lub śmiertelność.

Cele leczenia BCC koncentrują się na całkowitym usunięciu guza i minimalizacji defektów kosmetycznych i funkcjonalnych. Spośród wielu dostępnych opcji terapeutycznych, w tym metod wycięcia i ablacji, MMS jest najbardziej ostateczną metodą leczenia. MMS obejmuje wycięcie widocznej klinicznie zmiany nowotworowej, obróbkę i barwienie poziomych zamrożonych skrawków, stopniową analizę mikroskopową, skrupulatne mapowanie i ponowne wycięcie pozostałości nowotworu, aż do uzyskania marginesów wolnych od guza. W przeciwieństwie do wszystkich innych technik wycinania, MMS umożliwia wizualizację całego marginesu chirurgicznego, zapewniając w ten sposób całkowite usunięcie zmiany przy maksymalnym zachowaniu otaczającej normalnej skóry.

Niestety, ponieważ wiele guzów wykazuje znaczny zasięg subkliniczny, powstały defekt chirurgiczny po zakończeniu MMS może być znacznie większy niż obecna zmiana, często wymagając skomplikowanych, kosztownych i czasochłonnych napraw oraz pogarszając końcowy wygląd kosmetyczny lub funkcję. Ponadto guzy w lokalizacjach niskiego ryzyka, które zwykle poddawane są prostym wycięciu, mogą jednak wymagać znacznych obwodowych marginesów normalnej tkanki, aby zapewnić całkowite usunięcie, co ponownie wpływa na kosmetykę, funkcję i/lub koszty. Podobnie, agresywne nowotwory, takie jak stwardniałe/przekształcone lub nawracające BCC, mogą powodować znaczne defekty pooperacyjne i związaną z tym chorobowość i pogorszenie funkcji.

Obecnie leczenie BCC, czy to metodą wycięcia, czy ablacji, wiąże się z szacunkowymi rocznymi kosztami przekraczającymi 600 milionów dolarów. Skuteczny środek doustny do leczenia BCC mógłby służyć jako metoda pomocnicza w usuwaniu pierwotnych lub nawrotowych zmian chorobowych i można oczekiwać, że znacznie zmniejszy kosmetyczne zniekształcenia, a także zmniejszy koszty związane z leczeniem. W rzeczywistości badania takie jak to mogą ostatecznie wykazać, że leczenie doustne skutkuje całkowitą eliminacją wybranych zmian nowotworowych, a tym samym całkowitym wyeliminowaniem konieczności leczenia operacyjnego niektórych zmian.

Wismodegib (GDC-0449) jest podawanym doustnie drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku hedgehog. We wzroście guza Wiązanie Hedgehog z PCTH1 (Patched) powstrzymuje PCTH1 przed hamowaniem sygnalizacji SMO (wygładzonej). W przypadku braku PCTH1 (np. utrata mutacji PCTH1) Sygnalizacja SMO zachodzi konstytutywnie, stymulując GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1), promując w ten sposób wzrost guza. Wismodegib hamuje sygnalizację SMO poprzez bezpośrednią interakcję z SMO, zapobiegając w ten sposób aktywacji GLI1, a tym samym hamując wzrost guza w raku podstawnokomórkowym. Badacze spodziewają się, że nasze badanie wykaże wykonalność, skuteczność i bezpieczeństwo wismodegibu w doustnym leczeniu BCC.

Bezpieczeństwo, wstępną skuteczność i farmakokinetykę wismodegibu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, dwuetapowym badaniu fazy I1. Pacjenci mieli guzy lite oporne na leczenie. Włączono kohortę ekspansji dla pacjentów z BCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (n=33). Pacjenci otrzymywali ciągłe podawanie wismodegibu w dawce 150 mg/dobę (n=17), 270 mg/dobę (n=15) lub 540 mg/dobę (n=1) począwszy od dnia 1. Pacjenci byli leczeni do progresji choroby, nie do zniesienia toksyczność lub wycofanie się z badania. Zastosowano oceny odpowiedzi dla choroby mierzalnej radiologicznie, wersja 1.0 RECIST. CR lub PR określone przy 2 kolejnych okazjach w odstępie ≥4 tygodni. Guzy miejscowo zaawansowane oceniane w badaniu dermatologicznym. CR zdefiniowana jako zanik wyczuwalnego lub widocznego guza; PR zdefiniowany jako zmniejszenie średnicy guza o >50%. Wyniki tego badania pilotażowego wykazały, że doustny wismodegib może usunąć lub zmniejszyć masę guza BCC z CR u 2, PR u 16, SD u 11 i PD u 4 pacjentów obserwowanych przez okres 20 miesięcy. Nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę ani zdarzeń stopnia 5. Zgłoszono jedno zdarzenie niepożądane stopnia 4. (bezobjawowa hiponatremia). Bardziej znaczące i częstsze zdarzenia niepożądane były związane z przewodem pokarmowym i zgłaszano zaburzenia smaku i skurcze mięśni.

Niedawno jedno ramię, nierandomizowane badanie fazy II dotyczące stosowania wismodegibu jako jedynego środka w dawce 150 mg/dobę w celu wyeliminowania progresji lub nietolerancji u 104 włączonych pacjentów: (33 mBCC, 71 LA BCC) przy użyciu pierwszorzędowego punktu końcowego: Independent Review Facility (IRF) ) ocenili całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i drugorzędowe punkty końcowe: ORR oceniany przez badacza, czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), całkowity czas przeżycia (OS), czas trwania odpowiedzi i bezpieczeństwo również zostały niedawno zakończone i ogłoszono, że badanie spełnia jego pierwszorzędowy punkt końcowy (ORR) i wykazywał zmniejszenie guzów u wcześniej określonego odsetka pacjentów2. Wstępna ocena bezpieczeństwa wykazała, że ​​najczęstsze zdarzenia niepożądane były zgodne z wcześniejszymi doświadczeniami z wismodegibem. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były skurcze mięśni, wypadanie włosów, zmiana odczuwania smaku, utrata masy ciała, zmęczenie, nudności, zmniejszenie apetytu i biegunka. Trwa szczegółowa ocena bezpieczeństwa.

Ponieważ są to wolno rosnące guzy, które powinny pozytywnie reagować na leczenie, a wszystkie zmiany zostaną usunięte chirurgicznie za pomocą MMS w ciągu 6 miesięcy od wstępnej konsultacji, niniejsze badanie nie wpłynie na obecny standard postępowania w leczeniu BCC.

Po zidentyfikowaniu docelowego miejsca guza na podstawie plastikowego szablonu lub tatuażu wykonanego przed leczeniem, pierwotna zmiana zostanie nakreślona za pomocą szablonu i koncentrycznych okręgów o średnicy dwóch milimetrów narysowanych wokół centralnego obszaru docelowego. Następnie zostanie przeprowadzona biopsja punktowa środka zmiany, a następnie zmiana zostanie wycięta przy użyciu standardowych procedur Mohsa, a wycięta tkanka zostanie oceniona histologicznie w celu potwierdzenia obecności lub braku guza. Jeśli w badaniu histologicznym wykryto pozostałości guza, blizny lub znaczny stan zapalny, histologicznie zostaną wykonane dodatkowe warstwy, używając koncentrycznych okręgów o średnicy 2 mm jako wskazówek, aż cały guz zostanie uznany za usunięty. Ostateczny rozmiar rany po zakończeniu operacji Mohsa (tj. po osiągnięciu marginesów tkanki wolnej od guza) zostanie następnie określony przy użyciu koncentrycznych marginesów sprzed leczenia i porównany z rozmiarem zmiany na początku leczenia zarówno dla obszarów leczonych, jak i placebo . Ponadto zasięg histologiczny zmiany zostanie porównany z oczekiwanym zasięgiem subklinicznym, jak udokumentowali Wolf i Zitelli, jak wcześniej zauważono. Każdy pacjent, który przedwcześnie przerwał leczenie, powinien być zachęcany do powrotu do kliniki w celu wycięcia. Tylko osoby, które nie mają histologicznego dowodu BCC, zostaną uznane za osoby z pełną odpowiedzią. Należy zauważyć, że antybiotyki i środki przeciwbólowe podawane pacjentowi po wycięciu profilaktycznie z powodu infekcji i bólu w miejscu wycięcia muszą być odnotowane na stronie CRF dotyczącej jednoczesnego stosowania leków.