Vismodegibi tyvisolusyövän hoitoon (Erivedge)

Tyvisolusyöpä (BCC) on yleisin ihosyöpä. Pelkästään Yhdysvalloissa näiden kasvainten ilmaantuvuus lähestyy tai ylittää miljoona tapausta vuodessa ja lisääntyy edelleen. Aktiininen vaurio on ensisijainen syytekijä, ja 85 % kaikista vaurioista sijaitsee kosmeettisesti herkillä alueilla, kuten kasvoissa, päässä ja kaulassa. Vaikka nämä kasvaimet eivät yleensä muodosta etäpesäkkeitä, niiden korkea esiintyvyys ja sairastuvuus ovat tehneet niistä merkittävän kansanterveysongelman. Lisäksi pieni prosenttiosuus voi aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta tai kuolleisuutta.

BCC:n hoitotavoitteet keskittyvät täydelliseen kasvaimen poistoon ja kosmeettisten ja toiminnallisten vikojen minimoimiseen. Monien käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen joukossa, mukaan lukien sekä leikkaus- että ablatiiviset lähestymistavat, MMS on lopullisin hoitomuoto. MMS sisältää kliinisesti ilmeisen neoplastisen vaurion leikkaamisen, vaakasuuntaisten jäädytettyjen leikkeiden käsittelyn ja värjäyksen, vaiheittaisen mikroskooppisen analyysin, huolellisen kartoituksen ja jäännöskasvaimen uudelleenleikkauksen, kunnes kasvaimettomat marginaalit saadaan. Toisin kuin kaikki muut leikkaustekniikat, MMS mahdollistaa koko leikkausreunan visualisoinnin, mikä varmistaa leesion täydellisen poistamisen ja säilyttää samalla ympäröivän normaalin ihon mahdollisimman hyvin.

Valitettavasti, koska monet kasvaimet osoittavat merkittävää subkliinistä laajenemista, tuloksena oleva kirurginen vika MMS-hoidon päättymisen jälkeen voi olla huomattavasti suurempi kuin esiintyvä leesio, mikä vaatii usein monimutkaisia, kalliita ja aikaa vieviä korjauksia ja vaarantaa lopullisen kosmeettisen ulkonäön tai toiminnan. Lisäksi vähäriskisissä paikoissa olevat kasvaimet, joille tehdään tyypillisesti yksinkertaiset leikkausleikkaukset, voivat kuitenkin vaatia merkittäviä normaalikudoksen ympärysmarginaaleja täydellisen poistumisen varmistamiseksi, mikä taas vaikuttaa kosmeesiin, toimintaan ja/tai hintaan. Samoin aggressiiviset kasvaimet, kuten sklerosoituva/morfeaformi tai toistuvat BCC:t, voivat johtaa merkittäviin leikkauksen jälkeisiin vaurioihin ja niihin liittyvään sairastuvuuteen ja toiminnan heikkenemiseen.

Tällä hetkellä BCC:n hoidosta, joko leikkaus- tai ablatiivisesti, aiheutuu arvioidut vuotuiset kustannukset yli 600 miljoonaa dollaria. Tehokas oraalinen aine BCC:n hoitoon voisi toimia apuvälineenä primaaristen tai toistuvien leesioiden poistamisessa, ja sen voidaan odottaa vähentävän merkittävästi kosmeettista muodonmuutosta sekä vähentävän hoitoon liittyviä kustannuksia. Itse asiassa tämän kaltaiset tutkimukset voivat viime kädessä osoittaa, että suun kautta annettava hoito johtaa valittujen neoplastisten leesioiden täydelliseen eliminoitumiseen, mikä eliminoi kokonaan leikkauksen tarpeen joissakin leesioissa.

Vismodegib, (GDC-0449) on suun kautta annettava pienimolekyylinen hedgehog-reitin estäjä. Kasvaimen kasvussa Hedgehogin sitoutuminen PCTH1:een (Patched) estää PCTH1:tä inhiboimasta SMO (smoothened) -signalointia. PCTH1:n puuttuessa (esim. PCTH1-mutaatioiden häviäminen) SMO-signalointi tapahtuu konstitutiivisesti stimuloiden GLI1:tä (Gliooma-Associated Onkogeeni-1), mikä edistää kasvaimen kasvua. Vismodegibi estää SMO-signalointia suoran vuorovaikutuksen kautta SMO:n kanssa, mikä estää GLI1:n aktivoitumisen ja siten tuumorin kasvun tyvisolukarsinoomissa. Tutkijat odottavat tutkimuksemme osoittavan Vismodegibin toteutettavuuden, tehokkuuden ja turvallisuuden BCC:n suun hoidossa.

Vismodegibin turvallisuutta, alustavaa tehoa ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa, monikeskustutkimuksessa, kaksivaiheisessa faasin I tutkimuksessa1. Potilailla oli kiinteitä kasvaimia, jotka eivät kestäneet hoitoa. Laajennuskohortti otettiin mukaan potilaille, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen BCC (n = 33). Potilaat saivat jatkuvasti Vismodegibia 150 mg/vrk (n=17), 270 mg/vrk (n=15) tai 540 mg/vrk (n=1) päivästä 1 alkaen. Potilaita hoidettiin taudin etenemiseen asti, sietämätön myrkyllisyydet tai tutkimuksesta vetäytyminen. Radiologisesti mitattavissa olevien sairauksien vastearvioinnissa käytettiin RECIST-versiota 1.0. CR tai PR määritettiin 2 peräkkäisenä kerran ≥ 4 viikon välein. Paikallisesti edenneet kasvaimet on arvioitu dermatologisessa tutkimuksessa. CR määritellään tunnustettavissa olevan tai näkyvän kasvaimen katoamiseksi; PR määritellään kasvaimen halkaisijan pienenemiseksi > 50 %. Tämän pilottitutkimuksen tulokset osoittivat, että oraalinen vismodegibi pystyi poistamaan tai vähentämään BCC:iden kasvaintaakkaa, kun CR oli 2, PR 16, SD 11 ja PD 4 potilailla, joita seurattiin 20 kuukauden ajan. Annosta rajoittavia toksisia tapahtumia tai asteen 5 tapahtumia ei havaittu, ja yksi 4. asteen haittatapahtuma (oireeton hyponatremia) raportoitiin. Merkittävämmät ja yleisimmät haittatapahtumat olivat GI liittyvät dysgeusiaan ja raportoituihin lihasspasmiin.

Äskettäin tehtiin yksi vaiheen II yksihaarainen ei-satunnaistettu yksittäinen vismodegib-tutkimus 150 mg/vrk etenemiseen tai intoleranssiin, johon osallistui 104 potilasta: (33 mBCC, 71 LA BCC) käyttäen ensisijaista päätetapahtumaa: Independent Review Facility (IRF) ) arvioinut kokonaisvasteprosentin (ORR) ja toissijaiset päätetapahtumat: tutkijan arvioima ORR, etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS), vasteen kesto ja turvallisuus saatiin myös äskettäin päätökseen, ja ilmoitettiin, että tutkimus täyttää sen ensisijainen päätepiste (ORR) ja osoitti kasvainten kutistumista ennalta määritetyllä prosenttiosuudella potilaista2. Alustava turvallisuusarvio osoitti, että yleisimmät haittatapahtumat vastasivat aikaisempia vismodegibistä saatuja kokemuksia. Yleisimmät haittatapahtumat olivat lihaskouristukset, hiustenlähtö, makuaistin muuttaminen, painon lasku, väsymys, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen ja ripuli. Yksityiskohtainen turvallisuusarviointi on meneillään.

Koska nämä ovat hitaasti kasvavia kasvaimia, joiden odotetaan reagoivan suotuisasti hoitoon, ja koska kaikki leesiot leikataan kirurgisesti MMS:llä kuuden kuukauden sisällä ensimmäisestä konsultaatiosta, tämä tutkimus ei vaikuta nykyiseen hoitotasoon BCC:n hallinnassa.

Kun kohdekasvainkohta on tunnistettu joko muovisen mallineen tai ennen hoitoa tehdyn tatuoinnin ohjaamana, alkuperäinen leesio rajataan käyttämällä mallia ja kahden millimetrin samankeskisiä ympyröitä, jotka on piirretty keskikohdealueen ympärille. Leesion keskustasta tehdään sitten biopsia ja sen jälkeen leesio leikataan tavanomaisilla Mohs-menetelmillä, ja leikattu kudos arvioidaan histologisesti kasvaimen olemassaolon tai puuttumisen varmistamiseksi. Jos histologisesti löydetty jäännöskasvain, arpia tai merkittävää tulehdusta, tehdään histologisesti lisäkerroksia käyttäen 2 mm:n samankeskisiä ympyröitä ohjeena, kunnes kaikki kasvain katsotaan poistetuiksi. Lopullinen haavan koko Mohs-leikkauksen päätyttyä (eli kasvaimettomien kudosreunojen saavuttamisen jälkeen) määritetään sitten käyttämällä hoitoa edeltäviä samankeskisiä marginaaleja ja verrataan leesion kokoon hoidon alussa sekä hoito- että lumelääkealueilla. . Lisäksi leesion histologista laajuutta verrataan Wolfin ja Zitellin dokumentoiman odotettuun subkliiniseen laajuuteen, kuten aiemmin mainittiin. Kaikkia potilaita, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti, tulee rohkaista palaamaan klinikalle leikkausta varten. Vain koehenkilöt, joilla ei ole histologista näyttöä BCC:stä, katsotaan täysin reagoineiksi. Huomaa, että leikkauksen jälkeiset antibiootit ja analgeetit, jotka on annettu kohteelle profylaktisesti infektion ja leikkauksen kivun vuoksi, on kirjattava CRF:n samanaikaisen lääkityksen sivulle.