Vismodegib 治疗基底细胞癌 (Erivedge)

基底细胞癌 (BCC) 是最常见的皮肤恶性肿瘤。 仅在美国，这些肿瘤的发病率每年就接近或超过一百万例，并且还在继续增加。 光化损伤是主要的致病因素，85% 的损伤位于面部、头部和颈部等美容敏感区域。 虽然这些肿瘤通常不会转移，但它们的高患病率和发病率已将它们确定为一个重要的公共卫生问题。 此外，一小部分会导致显着的发病率或死亡率。

BCC 的治疗目标集中在完全切除肿瘤和尽量减少外观和功能缺陷。 在多种可用的治疗选择中，包括切除和消融方法，MMS 是最确定的治疗方式。 MMS 包括切除临床上明显的肿瘤病变、处理和染色水平冰冻切片、逐步显微镜分析、精细标测和重新切除残留肿瘤直至获得无肿瘤边缘。 与所有其他切除技术不同，MMS 可以看到整个手术切缘，从而确保完全切除病灶，同时最大程度地保留周围的正常皮肤。

不幸的是，由于许多肿瘤显示出显着的亚临床扩展，因此在完成 MMS 后产生的手术缺陷可能明显大于就诊病变，通常需要进行复杂、昂贵且耗时的修复，并影响最终的美容外观或功能。 此外，低风险位置的肿瘤通常进行简单切除，但可能需要正常组织的显着圆周边缘以确保完全切除，这再次影响美观、功能和/或成本。 同样，侵袭性肿瘤如硬化性/硬斑病或复发性 BCC 可导致显着的术后缺陷和相关的发病率和功能下降。

目前，BCC 的治疗，无论是通过切除还是消融手段，估计每年花费超过 6 亿美元。 一种有效的治疗 BCC 的口服药物可以作为去除原发性或复发性病变的辅助方式，并且有望显着减少美容缺陷并降低治疗相关费用。 事实上，诸如此类的研究可能最终表明口服治疗可以完全消除选定的肿瘤病变，从而完全消除对某些病变进行手术的需要。

Vismodegib (GDC-0449) 是一种口服小分子 hedgehog 通路抑制剂。 在肿瘤生长过程中，Hedgehog 与 PCTH1 (Patched) 结合会阻止 PCTH1 抑制 SMO（平滑）信号传导。 在没有 PCTH1 的情况下（例如 PCTH1 突变的丢失）SMO 信号组成性发生，刺激 GLI1（神经胶质瘤相关癌基因 1），从而促进肿瘤生长。 Vismodegib 通过与 SMO 的直接相互作用抑制 SMO 信号，从而阻止 GLI1 的激活，从而抑制基底细胞癌中的肿瘤生长。 研究人员期望我们的研究能够证明 Vismodegib 在 BCC 口服治疗中的可行性、有效性和安全性。

Vismodegib 的安全性、初步疗效和药代动力学在一项开放标签、多中心、两阶段 I 期试验中进行了评估1。 患者患有难以治疗的实体瘤。 对局部晚期或转移性 BCC 患者 (n=33) 纳入了一个扩展队列。 患者从第 1 天开始接受 150 mg/天 (n=17)、270 mg/天 (n=15) 或 540 mg/天 (n=1) 的持续给药。患者接受治疗直至疾病进展，无法耐受毒性或退出研究。 对放射学可测量疾病的反应评估，使用 RECIST 1.0 版。 在相隔 ≥ 4 周的连续 2 次情况下确定的 CR 或 PR。 通过皮肤科检查评估的局部晚期肿瘤。 CR 定义为可触及或可见的肿瘤消失； PR 定义为肿瘤直径缩小 >50%。 这项初步研究的结果表明，口服 vismodegib 可以清除或减少 BCC 的肿瘤负荷，在 20 个月的随访中，2 例 CR、16 例 PR、11 例 SD 和 4 例 PD。 没有观察到剂量限制性毒性事件或 5 级事件，有单一 4 级不良事件（无症状低钠血症）报告。 更显着和频繁的不良事件是胃肠道相关的味觉障碍和肌肉痉挛。

最近，一项 150 mg/天单药 vismodegib 进展或不耐受的 II 期单臂非随机试验纳入了 104 名患者：（33 例 mBCC，71 例 LA BCC）使用主要终点：独立审查机构（IRF） ) 评估的总反应率 (ORR) 和次要终点：研究者评估的 ORR、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、反应持续时间和安全性也在最近完成，并宣布该研究符合它的主要终点 (ORR) 并显示预定百分比的患者肿瘤缩小2。 初步安全性评估显示，最常见的不良事件与之前使用 vismodegib 的经验一致。 最常见的不良事件是肌肉痉挛、脱发、味觉改变、体重减轻、疲劳、恶心、食欲下降和腹泻。 正在进行详细的安全评估。

由于这些是生长缓慢的肿瘤，预计对治疗有良好反应，并且由于所有病变将在初次会诊后 6 个月内通过 MMS 手术切除，因此本研究不会影响 BCC 管理中的当前护理标准。

在塑料模板或纹身进行预处理的指导下确定目标肿瘤部位后，将使用模板和围绕中心目标区域绘制的两毫米同心圆描绘原始病变。 然后将对病变中心进行穿刺活检，然后使用标准莫氏程序切除病变，对切除的组织进行组织学评估以确认是否存在肿瘤。 如果在组织学上发现残留肿瘤或存在疤痕或存在明显的炎症，则在组织学上将使用 2mm 同心圆作为指导进行额外的层，直到所有肿瘤被认为已被移除。 然后将使用治疗前同心边缘确定莫氏手术完成时的最终伤口大小（即达到无肿瘤组织边缘），并与治疗和安慰剂区域治疗开始时的病变大小进行比较. 此外，如前所述，将病变的组织学范围与 Wolf 和 Zitelli 记录的预期亚临床扩展进行比较。 应鼓励任何过早停止治疗的受试者返回诊所进行切除术。 只有没有 BCC 组织学证据的受试者才被视为完全反应者。 请注意，为预防切除部位的感染和疼痛而给予受试者的切除后抗生素和止痛药必须记录在 CRF 的合并用药页面上。