Vismodegib for behandling av basalcellekarsinom (Erivedge)

Basalcellekarsinom (BCC) er den vanligste kutane maligniteten. Bare i USA nærmer forekomsten av disse svulstene seg eller overstiger én million tilfeller hvert år, og fortsetter å øke. Aktinisk skade er den primære årsaksfaktoren, og 85 % av alle lesjoner er lokalisert i kosmetisk sensitive områder som ansikt, hode og nakke. Selv om disse svulstene vanligvis ikke metastaserer, har deres høye prevalens og sykelighet etablert dem som et betydelig folkehelseproblem. I tillegg kan en liten prosentandel forårsake betydelig sykelighet eller dødelighet.

Behandlingsmål for BCC fokuserer på fullstendig fjerning av svulster og minimering av kosmetiske og funksjonelle defekter. Blant de mange tilgjengelige terapeutiske alternativene, inkludert både eksisjonelle og ablative tilnærminger, er MMS den mest definitive behandlingsmetoden. MMS involverer eksisjon av den klinisk tilsynelatende neoplastiske lesjonen, prosessering og farging av horisontale frosne seksjoner, trinnvis mikroskopisk analyse, grundig kartlegging og re-eksisjon av gjenværende neoplasma inntil tumorfrie marginer er oppnådd. I motsetning til alle andre eksisjonsteknikker tillater MMS visualisering av hele operasjonsmarginen, og sikrer dermed fullstendig fjerning av lesjonen samtidig som den omkringliggende normale huden bevares maksimalt.

Dessverre, fordi mange svulster viser betydelig subklinisk forlengelse, kan den resulterende kirurgiske defekten etter fullføring av MMS være betydelig større enn den presenterende lesjonen, noe som ofte krever komplekse, kostbare og tidkrevende reparasjoner, og kompromitterer det endelige kosmetiske utseendet eller funksjonen. I tillegg kan svulster på steder med lav risiko, som vanligvis gjennomgår enkle utskjæringer, likevel kreve betydelige periferiske marginer av normalt vev for å sikre fullstendig fjerning, noe som igjen påvirker kosmese, funksjon og/eller kostnad. På samme måte kan aggressive svulster som skleroserende/morfeaform eller tilbakevendende BCC resultere i betydelige postkirurgiske defekter og tilhørende sykelighet og nedsatt funksjon.

For tiden medfører behandlingen av BCC, enten ved eksisjon eller ablativ metode, en estimert årlig kostnad på over 600 millioner dollar. Et effektivt oralt middel for behandling av BCC kan tjene som en tilleggsmodalitet ved fjerning av primære eller tilbakevendende lesjoner og kan forventes å redusere kosmetisk vansiring betydelig samt redusere behandlingsrelaterte kostnader. Faktisk kan studier som denne til slutt vise at oral behandling resulterer i fullstendig eliminering av utvalgte neoplastiske lesjoner, og dermed helt eliminere behovet for kirurgi i enkelte lesjoner.

Vismodegib, (GDC-0449) er en oralt levert liten molekyl pinnsvin pathway inhibitor. I tumorvekst stopper pinnsvinbinding til PCTH1 (Patched) PCTH1 fra å hemme SMO (utjevnet) signalering. I fravær av PCTH1 (f.eks. tap av PCTH1-mutasjoner) SMO-signalering skjer konstitutivt, og stimulerer GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1) og fremmer dermed tumorvekst. Vismodegib hemmer SMO-signalering gjennom direkte interaksjon med SMO og forhindrer dermed aktivering av GLI1 og hemmer dermed tumorvekst i basalcellekarsinomer. Etterforskerne forventer at vår studie skal demonstrere gjennomførbarheten, effektiviteten og sikkerheten til Vismodegib i oral behandling av BCC.

Sikkerheten, den foreløpige effekten og farmakokinetikken til Vismodegib ble vurdert i en åpen, multisenter, to-trinns fase I studie1. Pasientene hadde solide svulster som var motstandsdyktige mot terapi. En ekspansjonskohort ble inkludert for pasienter med lokalt avansert eller metastatisk BCC (n=33). Pasientene fikk kontinuerlig administrering av Vismodegib med 150 mg/dag (n=17), 270 mg/dag (n=15) eller 540 mg/dag (n=1) fra dag 1. Pasientene ble behandlet inntil sykdomsprogresjon, utålelig toksisitet, eller tilbaketrekning fra studien. Responsvurderinger for radiologisk målbar sykdom, RECIST versjon 1.0 ble brukt. CR eller PR bestemt ved 2 påfølgende anledninger med ≥4 ukers mellomrom. Lokalt avanserte svulster vurdert ved dermatologisk undersøkelse. CR definert som forsvinning av en palpabel eller synlig svulst; PR definert som en reduksjon på >50 % i tumordiameter. Resultater fra denne pilotstudien viste at oral vismodegib kunne fjerne eller redusere svulstbelastningen av BCC med en CR hos 2, PR hos 16, SD hos 11 og PD hos 4 hos pasienter fulgt over en 20 måneders periode. Ingen dosebegrensende toksiske hendelser eller grad 5 hendelser ble observert med en enkelt grad 4 bivirkning (asymptomatisk hyponatremi) rapportert. De mer signifikante og hyppige bivirkningene var GI-relatert med dysgeusi og muskelspasmer rapportert.

Nylig har en fase II enarmet, ikke-randomisert studie med enkeltmiddel vismodegib ved 150 mg/dag til progresjon eller intoleranse med 104 pasienter inkludert: (33 mBCC, 71 LA BCC) ved bruk av det primære endepunktet: Independent Review Facility (IRF) ) vurdert total responsrate (ORR) og de sekundære endepunktene: Etterforsker-vurdert ORR, progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS), varighet av respons og sikkerhet ble også nylig fullført, og det ble annonsert at studien møtte dets primære endepunkt (ORR) og viste krymping av svulster hos en forhåndsdefinert prosentandel av pasientene2. En foreløpig sikkerhetsvurdering viste at de vanligste bivirkningene stemte overens med tidligere erfaring med vismodegib. De vanligste bivirkningene var muskelspasmer, hårtap, endret smaksfølelse, vekttap, tretthet, kvalme, nedsatt appetitt og diaré. En detaljert sikkerhetsvurdering pågår.

Siden dette er saktevoksende svulster som forventes å reagere positivt på behandling, og siden alle lesjoner vil bli fjernet kirurgisk av MMS innen 6 måneder etter første konsultasjon, vil denne studien ikke påvirke gjeldende standard for omsorg ved behandling av BCC.

Etter at målsvulststedet er identifisert veiledet av enten plastmalen eller tatoveringen utført før behandling, vil den opprinnelige lesjonen bli avgrenset ved hjelp av malen og konsentriske sirkler på to millimeter tegnet rundt det sentrale målområdet. En punchbiopsi av senteret av lesjonen vil deretter bli utført, og deretter vil lesjonen bli fjernet ved bruk av standard Mohs-prosedyrer, med det utskårne vevet evaluert histologisk for å bekrefte tilstedeværelse eller fravær av tumor. Hvis det er gjenværende svulst funnet histologisk eller det er arrdannelse eller det er betydelig betennelse tilstede histologisk, vil ytterligere lag bli utført ved å bruke de 2 mm konsentriske sirklene som en veiledning inntil all svulst anses å ha blitt fjernet. Den endelige sårstørrelsen ved fullføring av Mohs-operasjonen (dvs. når tumorfrie vevsmarginer er nådd) vil deretter bli bestemt ved bruk av de konsentriske marginene før behandling, og sammenlignet med lesjonsstørrelsen ved behandlingsstart både for behandlings- og placeboområder . I tillegg vil det histologiske omfanget av lesjonen bli sammenlignet med den forventede subkliniske utvidelsen som dokumentert av Wolf og Zitelli som tidligere nevnt. Enhver forsøksperson som avbrøt behandlingen for tidlig bør oppfordres til å returnere til klinikken for eksisjon. Bare forsøkspersoner som ikke har histologiske bevis på BCC vil bli ansett som komplette respondere. Legg merke til at antibiotika og analgetika etter eksisjon administrert til pasienten profylaktisk for infeksjon og smerte på eksisjonsstedet må registreres på side med samtidig medisinering av CRF.