Висмодегиб для лечения базально-клеточной карциномы (Erivedge)

Базально-клеточная карцинома (БКК) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием кожи. Только в Соединенных Штатах заболеваемость этими опухолями приближается или превышает один миллион случаев каждый год и продолжает увеличиваться. Актиническое повреждение является основным причинным фактором, и 85% всех поражений локализуются в косметически чувствительных областях, таких как лицо, голова и шея. Хотя эти опухоли обычно не метастазируют, их высокая распространенность и заболеваемость сделали их серьезной проблемой общественного здравоохранения. Кроме того, небольшой процент может вызвать значительную заболеваемость или смертность.

Цели лечения БКК сосредоточены на полном удалении опухоли и минимизации косметических и функциональных дефектов. Среди множества доступных терапевтических вариантов, включая как эксцизионный, так и абляционный подходы, MMS является наиболее подходящим методом лечения. MMS включает иссечение клинически очевидного неопластического поражения, обработку и окрашивание горизонтальных замороженных срезов, поэтапный микроскопический анализ, тщательное картирование и повторное иссечение остаточного новообразования до тех пор, пока не будут получены края, свободные от опухоли. В отличие от всех других методов эксцизии, MMS позволяет визуализировать весь операционный край, что обеспечивает полное удаление поражения при максимальном сохранении окружающей нормальной кожи.

К сожалению, поскольку многие опухоли демонстрируют значительное субклиническое распространение, результирующий хирургический дефект после завершения MMS может быть значительно больше, чем присутствующее поражение, что часто требует сложного, дорогостоящего и трудоемкого ремонта и ставит под угрозу окончательный косметический вид или функцию. Кроме того, опухоли в местах с низким риском, которые обычно подвергаются простому иссечению, тем не менее, могут потребовать значительных периферических краев нормальной ткани для обеспечения полного удаления, что опять же влияет на косметический эффект, функцию и/или стоимость. Точно так же агрессивные опухоли, такие как склерозирующие/морфеаформные или рецидивирующие БКК, могут привести к значительным послеоперационным дефектам и связанным с ними осложнениям и снижению функции.

В настоящее время лечение БКК, будь то эксцизионным или абляционным методом, требует оценочных ежегодных затрат, превышающих 600 миллионов долларов США. Эффективное пероральное средство для лечения БКК может служить дополнительным средством при удалении первичных или рецидивирующих поражений, и можно ожидать, что оно значительно уменьшит косметические дефекты, а также снизит затраты, связанные с лечением. На самом деле исследования, подобные этому, могут в конечном итоге показать, что пероральное лечение приводит к полному устранению некоторых неопластических поражений, тем самым устраняя необходимость в хирургическом вмешательстве при некоторых поражениях.

Висмодегиб (GDC-0449) представляет собой низкомолекулярный ингибитор пути хэджхог, доставляемый перорально. При росте опухоли связывание Hedgehog с PCTH1 (Patched) останавливает PCTH1 от ингибирования SMO (сглаженной) передачи сигналов. В отсутствие PCTH1 (например, потеря мутаций PCTH1) передача сигналов SMO происходит конститутивно, стимулируя GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1), тем самым способствуя росту опухоли. Висмодегиб ингибирует передачу сигналов SMO за счет прямого взаимодействия с SMO, тем самым предотвращая активацию GLI1 и тем самым ингибируя рост опухоли при базальноклеточном раке. Исследователи ожидают, что наше исследование продемонстрирует осуществимость, эффективность и безопасность висмодегиба при пероральном лечении БКК.

Безопасность, предварительную эффективность и фармакокинетику висмодегиба оценивали в открытом многоцентровом двухэтапном исследовании I фазы1. У больных имелись солидные опухоли, рефрактерные к терапии. Расширенная когорта была включена для пациентов с местно-распространенной или метастатической базальноклеточной карциномой (n=33). Пациенты получали непрерывное введение висмодегиба в дозах 150 мг/сут (n=17), 270 мг/сут (n=15) или 540 мг/сут (n=1), начиная с 1-го дня. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания, непереносимость токсичность или выход из исследования. При оценке ответа на радиологически измеримое заболевание использовался RECIST версии 1.0. CR или PR определяли 2 раза подряд с интервалом ≥4 недель. Местно-распространенные опухоли оцениваются при дерматологическом осмотре. CR определяется как исчезновение пальпируемой или видимой опухоли; PR определяется как уменьшение диаметра опухоли более чем на 50%. Результаты этого пилотного исследования продемонстрировали, что пероральный висмодегиб может излечивать или уменьшать опухолевой бремя БКК с CR у 2, PR у 16, SD у 11 и PD у 4 пациентов, наблюдаемых в течение 20-месячного периода. Не наблюдалось дозолимитирующих токсических явлений или явлений 5-й степени, сообщалось об одном нежелательном явлении 4-й степени (бессимптомная гипонатриемия). Более значительными и частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, связанные с дисгевзией и мышечным спазмом.

Недавно было проведено одно нерандомизированное исследование II фазы монотерапии висмодегибом в дозе 150 мг/сут до прогрессирования или непереносимости с участием 104 пациентов: (33 мБКК, 71 ЛА БКК) с использованием первичной конечной точки: Independent Review Facility (IRF). ) оценили общую частоту ответа (ЧОО) и вторичные конечные точки: ЧОО по оценке исследователя, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), продолжительность ответа и безопасность также недавно были завершены, и было объявлено, что исследование соответствует его первичная конечная точка (ЧОО) и показало уменьшение размеров опухолей у предварительно определенного процента пациентов2. Предварительная оценка безопасности показала, что наиболее частые нежелательные явления соответствовали предыдущему опыту применения висмодегиба. Наиболее частыми побочными эффектами были мышечные спазмы, выпадение волос, изменение вкусовых ощущений, потеря веса, утомляемость, тошнота, снижение аппетита и диарея. Детальная оценка безопасности продолжается.

Поскольку это медленно растущие опухоли, которые, как ожидается, будут положительно реагировать на лечение, и поскольку все поражения будут удалены хирургическим путем с помощью MMS в течение 6 месяцев после первоначальной консультации, это исследование не повлияет на текущий стандарт лечения БКК.

После того, как целевое место опухоли определено с помощью пластикового шаблона или татуировки, выполненной перед лечением, исходное поражение будет очерчено с использованием шаблона и концентрических кругов диаметром два миллиметра, нарисованных вокруг центральной целевой области. Затем будет выполнена пункционная биопсия центра поражения, после чего поражение будет иссечено с использованием стандартных процедур Мооса с гистологической оценкой иссеченной ткани для подтверждения наличия или отсутствия опухоли. Если гистологически обнаружена остаточная опухоль или имеется рубцевание или имеется значительное воспаление, гистологически будут выполнены дополнительные слои с использованием концентрических кругов диаметром 2 мм в качестве направляющей до тех пор, пока не будет считаться, что вся опухоль удалена. Окончательный размер раны при завершении операции Мооса (т. е. при достижении краев ткани, свободной от опухоли) затем будет определяться с использованием концентрических краев до лечения и сравниваться с размером поражения в начале лечения как для областей лечения, так и для областей плацебо. . Кроме того, гистологическая степень поражения будет сравниваться с ожидаемым субклиническим распространением, как было задокументировано Вольфом и Зителли, как отмечалось ранее. Любому субъекту, преждевременно прекратившему лечение, следует рекомендовать вернуться в клинику для иссечения. Только субъекты, у которых нет гистологических признаков БКК, будут считаться полностью ответившими. Обратите внимание, что антибиотики и анальгетики после удаления, вводимые субъекту профилактически от инфекции и боли в месте удаления, должны быть зарегистрированы на странице сопутствующих лекарств в ИРК.