Vismodegib til behandling af basalcellekarcinom (Erivedge)

Basalcellekarcinom (BCC) er den mest almindelige kutane malignitet. Alene i USA nærmer forekomsten af ​​disse tumorer sig eller overstiger en million tilfælde hvert år og fortsætter med at stige. Aktiniske skader er den primære årsagsfaktor, og 85 % af alle læsioner er lokaliseret i kosmetisk følsomme områder såsom ansigt, hoved og hals. Selvom disse tumorer normalt ikke metastaserer, har deres høje forekomst og sygelighed etableret dem som et betydeligt folkesundhedsproblem. Derudover kan en lille procentdel forårsage betydelig sygelighed eller dødelighed.

Behandlingsmål for BCC fokuserer på fuldstændig tumorfjernelse og minimering af kosmetiske og funktionelle defekter. Blandt de mange tilgængelige terapeutiske muligheder, herunder både excisional og ablativ tilgang, er MMS den mest definitive behandlingsmodalitet. MMS involverer excision af den klinisk tilsyneladende neoplastiske læsion, bearbejdning og farvning af vandrette frosne snit, trinvis mikroskopisk analyse, omhyggelig kortlægning og re-excision af resterende neoplasma, indtil tumorfrie marginer er opnået. I modsætning til alle andre excisionsteknikker tillader MMS visualisering af hele operationsmarginen, hvilket sikrer fuldstændig fjernelse af læsionen, mens den omgivende normale hud bevares maksimalt.

Desværre, fordi mange tumorer viser betydelig subklinisk forlængelse, kan den resulterende kirurgiske defekt efter afslutning af MMS være betydeligt større end den præsenterende læsion, hvilket ofte nødvendiggør komplekse, dyre og tidskrævende reparationer og kompromitterer det endelige kosmetiske udseende eller funktion. Derudover kan tumorer på steder med lav risiko, som typisk gennemgår simple udskæringer, ikke desto mindre kræve betydelige perifere marginer af normalt væv for at sikre fuldstændig fjernelse, hvilket igen påvirker kosmese, funktion og/eller omkostninger. Ligeledes kan aggressive tumorer såsom skleroserende/morpheaform eller tilbagevendende BCC'er resultere i betydelige postkirurgiske defekter og tilhørende morbiditet og nedsat funktion.

På nuværende tidspunkt medfører behandlingen af ​​BCC, hvad enten det er excisional eller ablativ, en estimeret årlig omkostning på over $600 millioner. Et effektivt oralt middel til behandling af BCC kunne tjene som en supplerende modalitet til fjernelse af primære eller tilbagevendende læsioner og kan forventes at reducere kosmetisk vansiring betydeligt samt reducere behandlingsrelaterede omkostninger. Faktisk kan undersøgelser som denne i sidste ende vise, at oral behandling resulterer i fuldstændig eliminering af udvalgte neoplastiske læsioner, og derved helt eliminerer behovet for operation i nogle læsioner.

Vismodegib, (GDC-0449) er en oralt indgivet lille molekyle pindsvin pathway inhibitor. Ved tumorvækst forhindrer pindsvinets binding til PCTH1 (Patched) PCTH1 i at hæmme SMO (udjævnet) signalering. I fravær af PCTH1 (f.eks. tab af PCTH1-mutationer) SMO-signalering forekommer konstitutivt, hvilket stimulerer GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1), hvilket fremmer tumorvækst. Vismodegib hæmmer SMO-signalering gennem direkte interaktion med SMO, hvilket forhindrer aktiveringen af ​​GLI1 og hæmmer dermed tumorvækst i basalcellekarcinomer. Efterforskerne forventer, at vores undersøgelse viser gennemførligheden, effektiviteten og sikkerheden af ​​Vismodegib i oral behandling af BCC.

Vismodegibs sikkerhed, foreløbige effekt og farmakokinetik blev vurderet i et åbent, multicenter, to-trins fase I forsøg1. Patienterne havde solide tumorer, der var modstandsdygtige over for terapi. En ekspansionskohorte blev inkluderet for patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk BCC (n=33). Patienterne fik kontinuerlig administration af Vismodegib med 150 mg/dag (n=17), 270 mg/dag (n=15) eller 540 mg/dag (n=1), begyndende på dag 1. Patienterne blev behandlet indtil sygdomsprogression, utålelig toksicitet eller tilbagetrækning fra undersøgelsen. Responsvurderinger for radiologisk målbar sygdom, RECIST version 1.0 blev brugt. CR eller PR bestemt ved 2 på hinanden følgende lejligheder med ≥4 ugers mellemrum. Lokalt fremskredne tumorer vurderet ved dermatologisk undersøgelse. CR defineret som forsvinden af ​​en palpabel eller synlig tumor; PR defineret som en reduktion på >50% i tumordiameter. Resultater fra denne pilotundersøgelse viste, at oral vismodegib kunne fjerne eller reducere tumorbyrden af ​​BCC'er med en CR hos 2, PR hos 16, SD hos 11 og PD hos 4 hos patienter fulgt over en 20 måneders periode. Ingen dosisbegrænsende toksiske hændelser eller grad 5 hændelser blev observeret med en enkelt grad 4 bivirkning (asymptomatisk hyponatriæmi) rapporteret. De mere signifikante og hyppige bivirkninger var GI-relaterede med dysgeusi og muskelspasmer rapporteret.

For nylig er der gennemført et fase II enkeltarmet, ikke-randomiseret forsøg med enkeltmiddel vismodegib ved 150 mg/dag til progression eller intolerance med 104 patienter inkluderet: (33 mBCC, 71 LA BCC) ved brug af det primære endepunkt: Independent Review Facility (IRF) ) vurderet overordnet responsrate (ORR) og de sekundære endepunkter: Investigator-vurderet ORR, progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS), varighed af respons og sikkerhed blev også for nylig afsluttet, og det blev annonceret, at undersøgelsen opfyldte dets primære endepunkt (ORR) og viste svind af tumorer i en foruddefineret procentdel af patienter2. En foreløbig sikkerhedsvurdering viste, at de mest almindelige bivirkninger var i overensstemmelse med tidligere erfaringer med vismodegib. De mest almindelige bivirkninger var muskelspasmer, hårtab, ændret smagsfølelse, vægttab, træthed, kvalme, nedsat appetit og diarré. En detaljeret sikkerhedsvurdering er i gang.

Da disse er langsomt voksende tumorer, som forventes at reagere positivt på behandling, og da alle læsioner vil blive kirurgisk udskåret af MMS inden for 6 måneder efter den første konsultation, vil denne undersøgelse ikke påvirke den nuværende standard for pleje i behandlingen af ​​BCC.

Efter at måltumorstedet er identificeret styret af enten plastikskabelonen eller tatoveringen udført før behandling, vil den oprindelige læsion blive afgrænset ved hjælp af skabelonen og koncentriske cirkler på to millimeter tegnet rundt om det centrale målområde. En punch-biopsi af midten af ​​læsionen vil derefter blive udført, og derefter vil læsionen blive skåret ud under anvendelse af standard Mohs-procedurer, hvor det udskårne væv evalueres histologisk for at bekræfte tilstedeværelsen eller fraværet af tumor. Hvis der er resttumor fundet histologisk, eller der er ardannelse, eller der er betydelig inflammation til stede histologisk, vil yderligere lag blive udført med de 2 mm koncentriske cirkler som en guide, indtil al tumor anses for at være fjernet. Den endelige sårstørrelse ved afslutningen af ​​Mohs-operationen (dvs. når tumorfri vævsmargener er nået) vil derefter blive bestemt ved hjælp af de koncentriske marginer før behandling og sammenlignet med læsionsstørrelsen ved påbegyndelsen af ​​behandlingen både for behandlings- og placeboområder . Desuden vil det histologiske omfang af læsionen blive sammenlignet med den forventede subkliniske forlængelse som dokumenteret af Wolf og Zitelli som tidligere nævnt. Enhver forsøgsperson, der afbrød behandlingen for tidligt, bør opfordres til at vende tilbage til klinikken til udskæringen. Kun forsøgspersoner, der ikke har histologiske tegn på BCC, vil blive betragtet som komplette respondere. Bemærk, at antibiotika og analgetika efter udskæring, der administreres profylaktisk til forsøgspersonen for infektion og smerter på udskæringsstedet, skal registreres på side med samtidig medicinering af CRF.