Vismodegib zur Behandlung des Basalzellkarzinoms (Erivedge)

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist der häufigste kutane Malignom. Allein in den Vereinigten Staaten erreicht oder übersteigt die Inzidenz dieser Tumoren jedes Jahr eine Million Fälle und nimmt weiter zu. Aktinische Schäden sind der primäre kausale Faktor, und 85 % aller Läsionen befinden sich in kosmetisch sensiblen Bereichen wie Gesicht, Kopf und Hals. Obwohl diese Tumoren normalerweise nicht metastasieren, haben sie sich aufgrund ihrer hohen Prävalenz und Morbidität als ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit etabliert. Zusätzlich kann ein kleiner Prozentsatz eine signifikante Morbidität oder Mortalität verursachen.

Die Behandlungsziele für BCC konzentrieren sich auf die vollständige Entfernung des Tumors und die Minimierung kosmetischer und funktioneller Defekte. Unter den zahlreichen verfügbaren therapeutischen Optionen, einschließlich exzisionaler und ablativer Ansätze, ist MMS die definitivste Behandlungsmethode. MMS beinhaltet die Exzision der klinisch offensichtlichen neoplastischen Läsion, die Verarbeitung und Färbung horizontaler Gefrierschnitte, die schrittweise mikroskopische Analyse, die sorgfältige Kartierung und die erneute Exzision des restlichen Neoplasmas, bis tumorfreie Ränder erhalten werden. Im Gegensatz zu allen anderen Exzisionstechniken ermöglicht MMS die Visualisierung des gesamten Operationsrandes und gewährleistet so die vollständige Entfernung der Läsion bei maximaler Schonung der umgebenden normalen Haut.

Da viele Tumore eine signifikante subklinische Ausdehnung aufweisen, kann der resultierende chirurgische Defekt nach Abschluss der MMS leider erheblich größer sein als die vorhandene Läsion, was häufig komplexe, kostspielige und zeitaufwändige Reparaturen erfordert und das endgültige kosmetische Erscheinungsbild oder die Funktion beeinträchtigt. Darüber hinaus können Tumore an Orten mit geringem Risiko, die typischerweise einfachen Exzisionen unterzogen werden, dennoch erhebliche Umfangsränder von normalem Gewebe erfordern, um eine vollständige Entfernung sicherzustellen, was wiederum die Ästhetik, Funktion und/oder die Kosten beeinträchtigt. Ebenso können aggressive Tumore wie sklerosierende/morpheaforme oder rezidivierende BCCs zu erheblichen postoperativen Defekten und damit verbundener Morbidität und verminderter Funktion führen.

Gegenwärtig verursacht die Behandlung von BCC, sei es durch Exzision oder durch Ablation, geschätzte jährliche Kosten von über 600 Millionen US-Dollar. Ein wirksames orales Mittel zur Behandlung von BCC könnte als zusätzliche Modalität bei der Entfernung von primären oder rezidivierenden Läsionen dienen und voraussichtlich die kosmetische Entstellung sowie die mit der Behandlung verbundenen Kosten deutlich verringern. Tatsächlich können Studien wie diese letztendlich zeigen, dass eine orale Behandlung zu einer vollständigen Beseitigung ausgewählter neoplastischer Läsionen führt, wodurch die Notwendigkeit einer Operation bei einigen Läsionen vollständig beseitigt wird.

Vismodegib (GDC-0449) ist ein oral verabreichter niedermolekularer Hedgehog-Pathway-Inhibitor. Beim Tumorwachstum verhindert die Bindung von Hedgehog an PCTH1 (Patched), dass PCTH1 die SMO (geglättete) Signalübertragung hemmt. In Abwesenheit von PCTH1 (z. Verlust von PCTH1-Mutationen) SMO-Signalisierung tritt konstitutiv auf und stimuliert GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1) und fördert so das Tumorwachstum. Vismodegib hemmt die SMO-Signalgebung durch direkte Interaktion mit SMO und verhindert so die Aktivierung von GLI1 und damit das Tumorwachstum bei Basalzellkarzinomen. Die Prüfärzte gehen davon aus, dass unsere Studie die Durchführbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheit von Vismodegib bei der oralen Behandlung von BCC belegen wird.

Die Sicherheit, vorläufige Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Vismodegib wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, zweistufigen Phase-I-Studie untersucht1. Die Patienten hatten solide Tumore, die therapieresistent waren. Eine Erweiterungskohorte wurde für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC (n=33) eingeschlossen. Die Patienten erhielten Vismodegib kontinuierlich mit 150 mg/Tag (n=17), 270 mg/Tag (n=15) oder 540 mg/Tag (n=1), beginnend mit Tag 1. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit behandelt, nicht tolerierbar Toxizitäten oder Abbruch der Studie. Response Assessments für radiologisch messbare Erkrankungen, RECIST Version 1.0 wurde verwendet. CR oder PR bei 2 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten im Abstand von ≥ 4 Wochen bestimmt. Lokal fortgeschrittene Tumore, beurteilt durch dermatologische Untersuchung. CR definiert als Verschwinden eines tastbaren oder sichtbaren Tumors; PR ist definiert als eine Reduktion des Tumordurchmessers um >50 %. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie zeigten, dass orales Vismodegib die Tumorlast von BCCs mit einem CR bei 2, PR bei 16, SD bei 11 und PD bei 4 bei Patienten, die über einen Zeitraum von 20 Monaten beobachtet wurden, beseitigen oder reduzieren konnte. Es wurden keine dosislimitierenden toxischen Ereignisse oder Ereignisse vom Grad 5 beobachtet, wobei ein einziges unerwünschtes Ereignis vom Grad 4 (asymptomatische Hyponatriämie) berichtet wurde. Die signifikanteren und häufigeren unerwünschten Ereignisse betrafen den GI im Zusammenhang mit Dysgeusie und Muskelkrämpfen, die berichtet wurden.

Kürzlich wurde eine einarmige, nicht randomisierte Phase-II-Studie mit Vismodegib als Einzelwirkstoff in einer Dosis von 150 mg/Tag bis zur Progression oder Unverträglichkeit mit 104 eingeschlossenen Patienten (33 mBCC, 71 LA BCC) unter Verwendung des primären Endpunkts: Independent Review Facility (IRF ) bewertete die Gesamtansprechrate (ORR) und die sekundären Endpunkte: Prüfarztbeurteilte ORR, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Dauer des Ansprechens und Sicherheit wurde ebenfalls kürzlich abgeschlossen und es wurde bekannt gegeben, dass die Studie erfüllt wurde seinen primären Endpunkt (ORR) und zeigte eine Schrumpfung der Tumore bei einem vordefinierten Prozentsatz von Patienten2. Eine vorläufige Sicherheitsbewertung zeigte, dass die häufigsten Nebenwirkungen mit früheren Erfahrungen mit Vismodegib übereinstimmten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Muskelkrämpfe, Haarausfall, verändertes Geschmacksempfinden, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit und Durchfall. Eine detaillierte Sicherheitsbewertung ist im Gange.

Da es sich um langsam wachsende Tumore handelt, von denen erwartet wird, dass sie günstig auf die Behandlung ansprechen, und da alle Läsionen innerhalb von 6 Monaten nach der Erstkonsultation chirurgisch mittels MMS entfernt werden, wird diese Studie den derzeitigen Behandlungsstandard bei der Behandlung von BCC nicht beeinflussen.

Nachdem der Zielort des Tumors anhand der Kunststoffschablone oder der vor der Tätowierung durchgeführten Vorbehandlung identifiziert wurde, wird die ursprüngliche Läsion unter Verwendung der Schablone abgegrenzt und konzentrische Kreise von zwei Millimetern um den zentralen Zielbereich gezogen. Eine Stanzbiopsie des Zentrums der Läsion wird dann durchgeführt und danach wird die Läsion unter Verwendung von Standard-Mohs-Verfahren exzidiert, wobei das exzidierte Gewebe histologisch bewertet wird, um das Vorhandensein oder Fehlen eines Tumors zu bestätigen. Wenn histologisch ein Resttumor gefunden wird oder Narben oder eine signifikante Entzündung vorhanden sind, werden histologisch zusätzliche Schichten unter Verwendung der konzentrischen 2-mm-Kreise als Richtlinie durchgeführt, bis der gesamte Tumor als entfernt gilt. Die endgültige Wundgröße nach Abschluss der Mohs-Operation (d. h. nach Erreichen tumorfreier Geweberänder) wird dann unter Verwendung der konzentrischen Ränder vor der Behandlung bestimmt und mit der Läsionsgröße zu Beginn der Behandlung sowohl für die Behandlungs- als auch für die Placebo-Bereiche verglichen . Darüber hinaus wird das histologische Ausmaß der Läsion mit der erwarteten subklinischen Ausdehnung verglichen, wie sie von Wolf und Zitelli wie zuvor erwähnt dokumentiert wurde. Jeder Patient, der die Behandlung vorzeitig abgebrochen hat, sollte ermutigt werden, zur Exzision in die Klinik zurückzukehren. Nur Probanden, die keinen histologischen Nachweis von BCC haben, werden als vollständige Responder betrachtet. Beachten Sie, dass Antibiotika und Analgetika, die dem Probanden nach der Exzision prophylaktisch wegen Infektionen und Schmerzen an der Exzisionsstelle verabreicht werden, auf der Begleitmedikationsseite des CRF erfasst werden müssen.