Vismodegib voor de behandeling van basaalcelcarcinoom (Erivedge)

Basaalcelcarcinoom (BCC) is de meest voorkomende huidmaligniteit. Alleen al in de Verenigde Staten benadert of overschrijdt de incidentie van deze tumoren elk jaar een miljoen gevallen, en blijft toenemen. Actinische schade is de belangrijkste oorzakelijke factor en 85% van alle laesies bevindt zich in cosmetisch gevoelige gebieden zoals het gezicht, het hoofd en de nek. Hoewel deze tumoren gewoonlijk niet uitzaaien, hebben ze door hun hoge prevalentie en morbiditeit een belangrijk probleem voor de volksgezondheid geworden. Bovendien kan een klein percentage aanzienlijke morbiditeit of mortaliteit veroorzaken.

Behandelingsdoelen voor BCC zijn gericht op volledige tumorverwijdering en minimalisering van cosmetische en functionele defecten. Van de vele beschikbare therapeutische opties, waaronder zowel excisie- als ablatieve benaderingen, is MMS de meest definitieve behandelingsmodaliteit. MMS omvat excisie van de klinisch duidelijke neoplastische laesie, verwerking en kleuring van horizontale bevroren coupes, stapsgewijze microscopische analyse, nauwgezette mapping en re-excisie van residueel neoplasma totdat tumorvrije marges zijn verkregen. In tegenstelling tot alle andere excisietechnieken, maakt MMS visualisatie van de gehele chirurgische marge mogelijk, waardoor de laesie volledig wordt verwijderd en de omliggende normale huid maximaal behouden blijft.

Omdat veel tumoren een aanzienlijke subklinische uitbreiding vertonen, kan het resulterende chirurgische defect na voltooiing van MMS helaas aanzienlijk groter zijn dan de aanwezige laesie, waardoor vaak complexe, kostbare en tijdrovende reparaties nodig zijn en het uiteindelijke cosmetische uiterlijk of de uiteindelijke functie in gevaar wordt gebracht. Bovendien kunnen tumoren op locaties met een laag risico, die doorgaans eenvoudige excisies ondergaan, niettemin aanzienlijke omtreksmarges van normaal weefsel vereisen om volledige verwijdering te garanderen, wat opnieuw van invloed is op cosmese, functie en of kosten. Evenzo kunnen agressieve tumoren zoals scleroserende/morfeaforme of terugkerende BCC's leiden tot significante postoperatieve defecten en bijbehorende morbiditeit en verminderde functie.

Momenteel brengt de behandeling van BCC, hetzij door middel van excisie of ablatie, naar schatting een jaarlijkse kost van meer dan $ 600 miljoen met zich mee. Een effectief oraal middel voor de behandeling van BCC zou kunnen dienen als aanvullende modaliteit bij het verwijderen van primaire of recidiverende laesies en kan naar verwachting de cosmetische misvorming aanzienlijk verminderen en de aan de behandeling gerelateerde kosten verlagen. In feite kunnen studies zoals deze uiteindelijk aantonen dat orale behandeling resulteert in volledige eliminatie van geselecteerde neoplastische laesies, waardoor de noodzaak van chirurgie in sommige laesies volledig wordt geëlimineerd.

Vismodegib, (GDC-0449) is een oraal toegediende kleine molecuul hedgehog pathway-remmer. Bij tumorgroei voorkomt Hedgehog-binding aan PCTH1 (Patched) dat PCTH1 de SMO-signalering (afgevlakte) remt. Bij afwezigheid van PCTH1 (bijv. verlies van PCTH1-mutaties) SMO-signalering vindt constitutief plaats, waardoor GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1) wordt gestimuleerd en zo de tumorgroei wordt bevorderd. Vismodegib remt SMO-signalering door directe interactie met SMO, waardoor de activering van GLI1 wordt voorkomen en zo de tumorgroei in basaalcelcarcinomen wordt geremd. De onderzoekers anticiperen op onze studie om de haalbaarheid, werkzaamheid en veiligheid van Vismodegib bij de orale behandeling van BCC aan te tonen.

De veiligheid, voorlopige werkzaamheid en farmacokinetiek van Vismodegib werden beoordeeld in een open-label, multicenter, tweefasen fase I-onderzoek1. Patiënten hadden solide tumoren die ongevoelig waren voor therapie. Een uitbreidingscohort werd opgenomen voor patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd BCC (n=33). Patiënten kregen continue toediening van Vismodegib met 150 mg/dag (n=17), 270 mg/dag (n=15) of 540 mg/dag (n=1) vanaf dag 1. Patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie, ondraaglijk toxiciteit, of terugtrekking uit het onderzoek. Responsbeoordelingen voor radiologisch meetbare ziekte, RECIST versie 1.0 werd gebruikt. CR of PR bepaald bij 2 opeenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van ≥4 weken. Lokaal gevorderde tumoren beoordeeld op dermatologisch onderzoek. CR gedefinieerd als het verdwijnen van een voelbare of zichtbare tumor; PR gedefinieerd als een reductie van >50% in tumordiameter. Resultaten van deze pilotstudie toonden aan dat orale vismodegib de tumorlast van BCC's kon verminderen of verminderen met een CR bij 2, PR bij 16, SD bij 11 en PD bij 4 bij patiënten die gedurende een periode van 20 maanden werden gevolgd. Er werden geen dosisbeperkende toxische gebeurtenissen of graad 5-gebeurtenissen waargenomen met een enkele graad 4-bijwerking (asymptomatische hyponatriëmie). De meer significante en frequentere bijwerkingen waren GI-gerelateerd met gemelde dysgeusie en spierspasmen.

Onlangs is een eenarmige, niet-gerandomiseerde fase II-studie uitgevoerd met vismodegib als monotherapie bij 150 mg/dag naar progressie of intolerantie met 104 deelnemende patiënten: (33 mBCC, 71 LA BCC) met als primair eindpunt: Independent Review Facility (IRF). ) beoordeelde het totale responspercentage (ORR) en de secundaire eindpunten: door de onderzoeker beoordeelde ORR, progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), responsduur en veiligheid werden ook onlangs afgerond en er werd aangekondigd dat de studie voldeed aan het primaire eindpunt (ORR) en vertoonde inkrimping van tumoren bij een vooraf bepaald percentage patiënten2. Een voorlopige veiligheidsbeoordeling toonde aan dat de meest voorkomende bijwerkingen consistent waren met eerdere ervaringen met vismodegib. De meest voorkomende bijwerkingen waren spierspasmen, haaruitval, veranderde smaaksensatie, gewichtsverlies, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en diarree. Een gedetailleerde veiligheidsbeoordeling is aan de gang.

Aangezien dit langzaam groeiende tumoren zijn die naar verwachting gunstig zullen reageren op de behandeling, en aangezien alle laesies binnen 6 maanden na het eerste consult chirurgisch zullen worden weggesneden door middel van MMS, zal deze studie geen invloed hebben op de huidige zorgstandaard bij de behandeling van BCC.

Nadat de doeltumorlocatie is geïdentificeerd aan de hand van het plastic sjabloon of de tatoeage die vóór de behandeling is uitgevoerd, wordt de oorspronkelijke laesie afgebakend met behulp van het sjabloon en concentrische cirkels van twee millimeter rond het centrale doelgebied. Vervolgens wordt een ponsbiopsie van het midden van de laesie uitgevoerd en daarna wordt de laesie weggesneden met behulp van standaard Mohs-procedures, waarbij het uitgesneden weefsel histologisch wordt geëvalueerd om de aanwezigheid of afwezigheid van een tumor te bevestigen. Als er histologisch een resttumor wordt gevonden of als er littekens zijn of als er een significante ontsteking aanwezig is, zullen histologisch extra lagen worden aangebracht met behulp van de concentrische cirkels van 2 mm als richtlijn totdat alle tumor geacht wordt te zijn verwijderd. De uiteindelijke grootte van de wond na voltooiing van de Mohs-operatie (d.w.z. bij het bereiken van tumorvrije weefselranden) zal vervolgens worden bepaald met behulp van de concentrische randen van vóór de behandeling, en vergeleken met de grootte van de laesie bij het begin van de behandeling, zowel voor behandelings- als voor placebogebieden. . Bovendien zal de histologische omvang van de laesie worden vergeleken met de verwachte subklinische uitbreiding zoals gedocumenteerd door Wolf en Zitelli, zoals eerder vermeld. Elke proefpersoon die de behandeling voortijdig heeft stopgezet, moet worden aangemoedigd om terug te keren naar de kliniek voor de excisie. Alleen proefpersonen die geen histologisch bewijs van BCC hebben, worden als volledige responders beschouwd. Merk op dat post-excisie antibiotica en analgetica die profylactisch aan de patiënt worden toegediend voor infectie en pijn op de excisieplaats, moeten worden geregistreerd op de gelijktijdige medicatiepagina van de CRF.