Vismodegib para tratamento de carcinoma basocelular (Erivedge)

O carcinoma basocelular (CBC) é a neoplasia cutânea mais comum. Somente nos Estados Unidos, a incidência desses tumores se aproxima ou ultrapassa um milhão de casos a cada ano e continua a aumentar. O dano actínico é o principal fator causal e 85% de todas as lesões estão localizadas em áreas cosmeticamente sensíveis, como face, cabeça e pescoço. Embora esses tumores geralmente não metastatizem, sua alta prevalência e morbidade os estabeleceram como um importante problema de saúde pública. Além disso, uma pequena porcentagem pode causar morbidade ou mortalidade significativa.

Os objetivos do tratamento para o CBC concentram-se na remoção completa do tumor e na minimização de defeitos estéticos e funcionais. Entre as múltiplas opções terapêuticas disponíveis, incluindo abordagens excisionais e ablativas, o CMM é a modalidade de tratamento mais definitiva. O MMS envolve a excisão da lesão neoplásica clinicamente aparente, processamento e coloração de seções congeladas horizontais, análise microscópica passo a passo, mapeamento meticuloso e reexcisão da neoplasia residual até que sejam obtidas margens livres de tumor. Ao contrário de todas as outras técnicas de excisão, o MMS permite a visualização de toda a margem cirúrgica, garantindo assim a remoção completa da lesão, preservando ao máximo a pele normal circundante.

Infelizmente, como muitos tumores apresentam extensão subclínica significativa, o defeito cirúrgico resultante após a conclusão da MMS pode ser significativamente maior do que a lesão apresentada, muitas vezes necessitando de reparos complexos, caros e demorados e comprometendo a aparência ou função cosmética final. Além disso, tumores em locais de baixo risco, que normalmente passam por excisões simples, podem exigir margens circunferenciais significativas de tecido normal para garantir a remoção completa, afetando novamente a estética, função e/ou custo. Da mesma forma, tumores agressivos, como esclerosantes/morfiformes ou BCCs recorrentes, podem resultar em defeitos pós-cirúrgicos significativos e morbidade associada e diminuição da função.

Atualmente, o tratamento do CBC, seja por meios excisionais ou ablativos, incorre em um custo anual estimado superior a US$ 600 milhões. Um agente oral eficaz para o tratamento de BCC pode servir como uma modalidade adjunta na remoção de lesões primárias ou recorrentes e pode-se esperar que diminua significativamente a desfiguração cosmética, bem como reduza os custos associados ao tratamento. De fato, estudos como este podem finalmente mostrar que o tratamento oral resulta na eliminação completa de lesões neoplásicas selecionadas, eliminando assim completamente a necessidade de cirurgia em algumas lesões.

Vismodegib, (GDC-0449) é um inibidor da via hedgehog de pequenas moléculas administrado por via oral. No crescimento do tumor, a ligação de Hedgehog a PCTH1 (Patched) impede que PCTH1 iniba a sinalização SMO (suavizada). Na ausência de PCTH1 (por exemplo, perda de mutações PCTH1) A sinalização SMO ocorre constitutivamente, estimulando GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1) promovendo assim o crescimento tumoral. O vismodegib inibe a sinalização do SMO através da interação direta com o SMO, evitando assim a ativação do GLI1 e, assim, inibindo o crescimento do tumor em carcinomas basocelulares. Os investigadores antecipam nosso estudo para demonstrar a viabilidade, eficácia e segurança do Vismodegib no tratamento oral do BCC.

A segurança, a eficácia preliminar e a farmacocinética do Vismodegib foram avaliadas em um estudo de Fase I aberto, multicêntrico e em dois estágios1. Os pacientes apresentavam tumores sólidos refratários à terapia. Uma coorte de expansão foi incluída para pacientes com CBC localmente avançado ou metastático (n=33). Os pacientes receberam administração contínua de Vismodegib a 150 mg/dia (n=17), 270 mg/dia (n=15) ou 540 mg/dia (n=1) começando no Dia 1. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença, intolerável toxicidades ou retirada do estudo. Avaliações de resposta para doença mensurável radiologicamente, RECIST versão 1.0 foi usado. CR ou PR determinados em 2 ocasiões consecutivas com intervalo de ≥4 semanas. Tumores localmente avançados avaliados no Exame Dermatológico. RC definida como desaparecimento de um tumor palpável ou visível; PR definida como uma redução de >50% no diâmetro do tumor. Os resultados deste estudo piloto demonstraram que o vismodegib oral pode eliminar ou reduzir a carga tumoral de BCCs com CR em 2, PR em 16, SD em 11 e PD em 4 em pacientes acompanhados por um período de 20 meses. Não foram observados eventos tóxicos limitantes da dose ou eventos de grau 5, com um único evento adverso de grau 4 (hiponatremia assintomática) relatado. Os eventos adversos mais significativos e frequentes foram GI relacionados com disgeusia e espasmo muscular relatados.

Recentemente, um estudo de Fase II de braço único, não randomizado, de agente único vismodegib a 150 mg/dia para progressão ou intolerância com 104 pacientes inscritos: (33 mBCC, 71 LA BCC) usando o endpoint primário: Independent Review Facility (IRF ) avaliou a taxa de resposta geral (ORR) e os endpoints secundários: ORR avaliado pelo investigador, sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS), duração da resposta e segurança também foi concluído recentemente e foi anunciado que o estudo atendeu seu endpoint primário (ORR) e mostrou redução dos tumores em uma porcentagem pré-definida de pacientes2. Uma avaliação preliminar de segurança mostrou que os eventos adversos mais comuns eram consistentes com a experiência anterior com vismodegib. Os eventos adversos mais comuns foram espasmos musculares, perda de cabelo, alteração do paladar, perda de peso, fadiga, náusea, diminuição do apetite e diarreia. Uma avaliação de segurança detalhada está em andamento.

Uma vez que estes são tumores de crescimento lento que devem responder favoravelmente ao tratamento, e uma vez que todas as lesões serão extirpadas cirurgicamente por MMS dentro de 6 meses após a consulta inicial, este estudo não afetará o padrão atual de tratamento no manejo do CBC.

Depois que o local do tumor alvo for identificado guiado pelo modelo de plástico ou tatuagem realizada antes do tratamento, a lesão original será delineada usando o modelo e círculos concêntricos de dois milímetros desenhados ao redor da área alvo central. Uma biópsia por punção do centro da lesão será então realizada e, posteriormente, a lesão será excisada usando procedimentos padrão de Mohs, com o tecido excisado avaliado histologicamente para confirmar a presença ou ausência de tumor. Se houver tumor residual encontrado histologicamente ou se houver cicatriz ou inflamação significativa presente histologicamente, camadas adicionais serão realizadas usando os círculos concêntricos de 2 mm como guia até que todo o tumor seja considerado removido. O tamanho final da ferida na conclusão da cirurgia de Mohs (ou seja, ao atingir margens de tecido livre de tumor) será então determinado usando as margens concêntricas pré-tratamento e comparado com o tamanho da lesão no início do tratamento, tanto para áreas de tratamento quanto de placebo . Além disso, a extensão histológica da lesão será comparada com a extensão subclínica esperada documentada por Wolf e Zitelli conforme observado anteriormente. Qualquer indivíduo que interrompeu o tratamento prematuramente deve ser encorajado a retornar à clínica para a excisão. Apenas os indivíduos que não têm evidência histológica de BCC serão considerados respondedores completos. Observe que os antibióticos e analgésicos pós-excisão administrados ao indivíduo profilaticamente para infecção e dor no local da excisão devem ser registrados na página de medicação concomitante do CRF.