基底細胞がんの治療のためのビスモデギブ (Erivedge)

基底細胞癌 (BCC) は、最も一般的な皮膚悪性腫瘍です。 米国だけでも、これらの腫瘍の発生率は毎年 100 万件に近づくか、それを超え、増加し続けています。 化学線による損傷が主な原因であり、すべての病変の 85% は、顔、頭、首などの化粧品に敏感な領域にあります。 これらの腫瘍は通常転移しませんが、有病率と罹患率が高いため、重大な公衆衛生上の問題として確立されています。 さらに、わずかな割合でも重大な罹患率または死亡率を引き起こす可能性があります。

BCC の治療目標は、完全な腫瘍の除去と美容的および機能的欠陥の最小化に焦点を当てています。 切除とアブレーションの両方のアプローチを含む、利用可能な複数の治療オプションの中で、MMS は最も決定的な治療法です。 MMS には、臨床的に明らかな腫瘍性病変の切除、水平凍結切片の処理と染色、段階的な顕微鏡分析、綿密なマッピング、および腫瘍のないマージンが得られるまでの残存腫瘍の再切除が含まれます。 他のすべての切除技術とは異なり、MMS では手術縁全体を視覚化できるため、周囲の正常な皮膚を最大限に維持しながら病変を完全に除去することができます。

残念なことに、多くの腫瘍は重大なサブ臨床的進展を示すため、MMS の完了後に生じる外科的欠陥は、提示された病変よりも大幅に大きくなる可能性があり、多くの場合、複雑で費用と時間のかかる修復が必要になり、最終的な外観または機能が損なわれます。 さらに、リスクの低い場所にある腫瘍は、通常は単純な切除が行われますが、完全な切除を確実に行うには、正常組織のかなりの周辺マージンが必要になる可能性があり、ここでも外観、機能、またはコストに影響を与えます。 同様に、硬化/モルフォアフォームまたは再発性BCCなどの攻撃的な腫瘍は、重大な術後欠陥および関連する罹患率および機能低下をもたらす可能性があります。

現在、BCC の治療は、切除手段によるものであろうと切除手段によるものであろうと、年間推定 6 億ドルを超える費用がかかります。 BCC の治療に有効な経口剤は、原発性または再発性病変の除去における補助モダリティとして機能し、美容上の損傷を大幅に減少させ、治療に関連するコストを削減することが期待される場合があります。 実際、このような研究は、経口治療が選択された腫瘍性病変を完全に排除し、それによって一部の病変では手術の必要性を完全に排除することを最終的に示すかもしれません.

ビスモデギブ (GDC-0449) は、経口投与される低分子ヘッジホッグ経路阻害剤です。 腫瘍増殖において、PCTH1 (パッチ) への Hedgehog の結合は、PCTH1 による SMO (平滑化) シグナル伝達の阻害を阻止します。 PCTH1 が存在しない場合 (例: PCTH1 変異の喪失) SMO シグナル伝達は構成的に発生し、GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1) を刺激して腫瘍増殖を促進します。 ビスモデギブは、SMO との直接的な相互作用を介して SMO シグナル伝達を阻害し、GLI1 の活性化を防ぎ、基底細胞癌の腫瘍増殖を阻害します。 研究者は、BCCの経口治療におけるVismodegibの実現可能性、有効性、および安全性を実証するために私たちの研究を期待しています.

Vismodegib の安全性、暫定的な有効性、および薬物動態は、非盲検、多施設、2 段階の第 I 相試験で評価されました 1。 患者は、治療に抵抗性の固形腫瘍を有していた。 拡張コホートは、局所進行性または転移性 BCC 患者 (n=33) に含まれていました。 患者は、1 日目から 150 mg/日 (n=17)、270 mg/日 (n=15)、または 540 mg/日 (n=1) の Vismodegib の持続投与を受けました。患者は、疾患が進行するまで治療を受けました。毒性、または研究からの撤退。 放射線学的に測定可能な疾患の反応評価、RECIST バージョン 1.0 が使用されました。 -CRまたはPRが4週間以上離れた2回連続で決定された。 皮膚科検査で評価された局所進行性腫瘍。 CR は、触知可能または目に見える腫瘍の消失として定義されます。 PR は、腫瘍の直径が 50% を超える減少として定義されます。 このパイロット研究の結果は、経口ビスモデギブが BCC の腫瘍量を除去または軽減できることを示しており、20 か月以上追跡した患者では CR 2 人、PR 16 人、SD 11 人、PD 4 人でした。 用量を制限する毒性事象またはグレード 5 の事象は観察されず、グレード 4 の有害事象 (無症候性低ナトリウム血症) が 1 件報告されました。 より重大で頻繁な有害事象は、報告された味覚障害および筋肉痙攣に関連する消化管でした。

最近、104 人の患者が登録された 1 日 150 mg の単剤ビスモデギブの進行または不耐症の第 II 相単群非無作為化試験: (33 mBCC、71 LA BCC) 主要評価項目を使用: 独立審査機関 (IRF ）は、全奏効率（ORR）と副次評価項目を評価しました：治験責任医師が評価したORR、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間、および安全性も最近完了し、研究が適合したことが発表されましたその主要評価項目 (ORR) は、事前に定義された割合の患者で腫瘍の縮小を示しました 2。 予備的な安全性評価は、最も一般的な有害事象がビスモデギブの以前の経験と一致していることを示しました. 最も一般的な有害事象は、筋肉のけいれん、脱毛、味覚の変化、体重減少、疲労、吐き気、食欲減退、および下痢でした。 詳細な安全性評価が進行中です。

これらは成長の遅い腫瘍であり、治療に有利に反応すると予想され、すべての病変は最初の診察から6か月以内にMMSによって外科的に切除されるため、この研究はBCCの管理における現在の標準治療に影響を与えません.

標的腫瘍部位が識別された後、プラスチックテンプレートまたは治療前に実行されたタトゥーのいずれかによってガイドされ、元の病変がテンプレートと中心標的領域の周りに描かれた2ミリメートルの同心円を使用して描写されます. 次に、病変の中心のパンチ生検を行い、その後、標準的なモース手順を使用して病変を切除し、切除した組織を組織学的に評価して、腫瘍の有無を確認します。 組織学的に発見された残存腫瘍がある場合、または瘢痕がある場合、または組織学的に重大な炎症が存在する場合は、すべての腫瘍が除去されたとみなされるまで、ガイドとして 2 mm の同心円を使用して追加のレイヤーを実行します。 次に、モース手術の完了時（すなわち、腫瘍のない組織縁に到達したとき）の最終的な創傷サイズを、治療前の同心円状縁を使用して決定し、治療領域とプラセボ領域の両方の治療開始時の病変サイズと比較します. さらに、病変の組織学的範囲は、前述のように Wolf および Zitelli によって文書化されているように、予想される亜臨床的拡大と比較されます。 時期尚早に治療を中止した被験者は、切除のためにクリニックに戻るよう奨励されるべきです。 BCC の組織学的証拠がない被験者のみが、完全なレスポンダーと見なされます。 切除部位での感染および痛みのために予防的に被験者に投与された切除後の抗生物質および鎮痛薬は、CRFの併用薬ページに記録されなければならないことに注意してください。