Vismodegib pro léčbu bazaliomu (Erivedge)

Bazaliom (BCC) je nejčastější kožní malignita. Jen ve Spojených státech se incidence těchto nádorů blíží nebo překračuje jeden milion případů každý rok a stále se zvyšuje. Aktinické poškození je primárním kauzálním faktorem a 85 % všech lézí se nachází v kosmeticky citlivých oblastech, jako je obličej, hlava a krk. Ačkoli tyto nádory obvykle nemetastazují, jejich vysoká prevalence a morbidita z nich učinily významný problém veřejného zdraví. Navíc malé procento může způsobit významnou morbiditu nebo mortalitu.

Cíle léčby BCC se zaměřují na kompletní odstranění nádoru a minimalizaci kosmetických a funkčních defektů. Mezi mnoha dostupnými terapeutickými možnostmi, včetně excizních i ablativních přístupů, je MMS nejdefinitivnější léčebnou modalitou. MMS zahrnuje excizi klinicky zjevné neoplastické léze, zpracování a barvení horizontálních zmrazených řezů, postupnou mikroskopickou analýzu, pečlivé mapování a reexcizi reziduálního novotvaru, dokud nejsou získány okraje bez nádoru. Na rozdíl od všech ostatních excizních technik umožňuje MMS vizualizaci celého chirurgického okraje a zajišťuje tak úplné odstranění léze při maximálním zachování okolní normální kůže.

Bohužel, protože mnoho nádorů vykazuje signifikantní subklinické rozšíření, výsledný chirurgický defekt po dokončení MMS může být výrazně větší než přítomná léze, což často vyžaduje složité, nákladné a časově náročné opravy a narušuje konečný kosmetický vzhled nebo funkci. Navíc nádory v málo rizikových lokalitách, které typicky podstupují jednoduché excize, mohou nicméně vyžadovat značné obvodové okraje normální tkáně k zajištění úplného odstranění, což opět ovlivňuje kosmetiku, funkci a/nebo cenu. Podobně agresivní nádory, jako je sklerotizující/morfeaformní nebo recidivující BCC, mohou vést k významným pooperačním defektům a související morbiditě a snížené funkci.

V současné době léčba BCC, ať už excizními nebo ablačními prostředky, přináší odhadované roční náklady přesahující 600 milionů $. Účinné perorální činidlo pro léčbu BCC by mohlo sloužit jako doplňková modalita při odstraňování primárních nebo recidivujících lézí a lze očekávat, že významně sníží kosmetické znetvoření a také sníží náklady spojené s léčbou. Ve skutečnosti studie, jako je tato, mohou nakonec ukázat, že perorální léčba vede k úplnému odstranění vybraných neoplastických lézí, čímž se u některých lézí zcela eliminuje potřeba chirurgického zákroku.

Vismodegib (GDC-0449) je perorálně podávaný inhibitor hedgehog dráhy s malou molekulou. Při růstu nádoru Hedgehog vazba na PCTH1 (patched) zastavuje PCTH1 v inhibici SMO (vyhlazené) signalizace. V nepřítomnosti PCTH1 (např. ztráta PCTH1 mutací) SMO signalizace nastává konstitutivně, stimuluje GLI1 (Glioma-Associated Oncogene-1), čímž podporuje růst nádoru. Vismodegib inhibuje signalizaci SMO prostřednictvím přímé interakce s SMO, čímž zabraňuje aktivaci GLI1, a tím inhibuje růst nádoru u bazaliomů. Vyšetřovatelé očekávají, že naše studie prokáže proveditelnost, účinnost a bezpečnost Vismodegibu při perorální léčbě BCC.

Bezpečnost, předběžná účinnost a farmakokinetika Vismodegibu byla hodnocena v otevřené, multicentrické, dvoustupňové studii fáze I1. Pacienti měli solidní nádory refrakterní na terapii. Rozšířená kohorta byla zahrnuta pro pacienty s lokálně pokročilým nebo metastazujícím BCC (n=33). Pacienti dostávali kontinuální podávání Vismodegibu v dávce 150 mg/den (n=17), 270 mg/den (n=15) nebo 540 mg/den (n=1) počínaje dnem 1. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicitu nebo stažení ze studie. Hodnocení odpovědi pro radiologicky měřitelné onemocnění, bylo použito RECIST verze 1.0. CR nebo PR stanovené ve 2 po sobě jdoucích příležitostech s odstupem ≥ 4 týdnů. Lokálně pokročilé nádory hodnocené na dermatologickém vyšetření. CR definovaná jako vymizení hmatného nebo viditelného nádoru; PR definováno jako zmenšení průměru nádoru o >50 %. Výsledky této pilotní studie ukázaly, že perorální vismodegib by mohl odstranit nebo snížit nádorovou zátěž BCC s CR u 2, PR u 16, SD u 11 a PD u 4 u pacientů sledovaných po dobu 20 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxické příhody omezující dávku nebo příhody 5. stupně s jedinou hlášenou nežádoucí příhodou 4. stupně (asymptomatická hyponatremie). Významnější a častější nežádoucí příhody souvisely s gastrointestinálním traktem a hlášenou dysgeuzí a svalovým spasmem.

Nedávno byla do jedné nerandomizované studie fáze II jednoramenného vismodegibu v dávce 150 mg/den do progrese nebo nesnášenlivosti zařazeno 104 pacientů: (33 mBCC, 71 LA BCC) s použitím primárního cíle: Independent Review Facility (IRF). ) hodnotili celkovou míru odpovědi (ORR) a sekundární cíle: ORR hodnocené zkoušejícím, přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), trvání odpovědi a bezpečnost byla také nedávno dokončena a bylo oznámeno, že studie splnila primární cíl (ORR) a ukázal zmenšení nádorů u předem definovaného procenta pacientů2. Předběžné hodnocení bezpečnosti ukázalo, že nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s předchozími zkušenostmi s vismodegibem. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly svalové křeče, vypadávání vlasů, změněné vnímání chuti, ztráta hmotnosti, únava, nevolnost, snížená chuť k jídlu a průjem. Probíhá podrobné hodnocení bezpečnosti.

Vzhledem k tomu, že se jedná o pomalu rostoucí nádory, u kterých se očekává, že budou příznivě reagovat na léčbu, a protože všechny léze budou chirurgicky vyříznuty pomocí MMS do 6 měsíců od úvodní konzultace, tato studie neovlivní současný standard péče v léčbě BCC.

Poté, co je identifikováno cílové místo nádoru na základě buď plastové šablony nebo tetování provedeného před ošetřením, bude původní léze vyznačena pomocí šablony a soustředných kruhů o velikosti dvou milimetrů nakreslených kolem centrální cílové oblasti. Poté bude provedena punkční biopsie středu léze a poté bude léze vyříznuta pomocí standardních Mohsových postupů, přičemž vyříznutá tkáň se histologicky vyhodnotí, aby se potvrdila přítomnost nebo nepřítomnost nádoru. Pokud je histologicky nalezen reziduální nádor nebo je zde jizva nebo je histologicky přítomen významný zánět, budou provedeny další vrstvy s použitím 2mm soustředných kruhů jako vodítka, dokud nebude celý nádor považován za odstraněný. Konečná velikost rány po dokončení Mohsovy operace (tj. po dosažení okrajů tkáně bez nádoru) bude poté určena pomocí koncentrických okrajů před léčbou a porovnává se s velikostí léze na začátku léčby jak pro ošetřované oblasti, tak pro oblasti s placebem. . Kromě toho bude histologický rozsah léze porovnán s očekávaným subklinickým rozšířením, jak dokumentovali Wolf a Zitelli, jak bylo uvedeno dříve. Každý subjekt, který předčasně přerušil léčbu, by měl být vyzván, aby se vrátil na kliniku k excizi. Pouze subjekty, které nemají žádný histologický důkaz BCC, budou považovány za úplné respondéry. Všimněte si, že antibiotika a analgetika po excizi podávaná subjektu profylakticky proti infekci a bolesti v místě excize musí být zaznamenána na stránce souběžné medikace v CRF.