- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT01679431
대동맥 협착증 진행의 대사 결정인자 (PROGRESSA)
대동맥 협착증 진행의 대사 결정 요인 - PROGRESSA 연구
석회화 대동맥 협착증(AS)은 관상 동맥 질환 및 고혈압 다음으로 가장 흔한 심장 질환이 되었습니다. 불행하게도 판막 협착증의 진행이나 그에 따른 심근 리모델링 및 기능에 대한 부작용을 감소시키는 것으로 입증된 의료 요법은 없습니다. PROGRESSA에서 수행된 연구에 비추어 다음이 명백해졌습니다. i) AS는 판막 조직 내의 지질 침윤 및 보유, 만성 염증, 골형성 활성화 및 활성 광물화를 포함한 여러 경로의 상호작용을 포함하는 복잡하고 능동적으로 조절되는 과정입니다. ; ii) AS는 대동맥 판막에만 국한된 질병이 아니라 종종 대동맥의 석회화 및 경직과 압력 과부하의 결과로 좌심실 기능의 손상을 수반하는 전신 질환입니다. 우리의 연구 결과는 내장 비만과 관련된 대사 이상 환경이 대동맥 판막뿐만 아니라 대동맥과 좌심실의 구조와 기능의 악화를 가속화할 수 있음을 시사합니다. 이러한 발견은 연구의 새로운 길을 열어 AS에서 "판막-대사 위험"에 초점을 맞춘 전향적 연구의 정교화를 위한 강력한 추진력을 제공합니다.
일반적인 가설은 다음과 같습니다. 내장 비만과 관련된 대사 이상은 (1) 판막 석회화 및 협착, 대동맥 석회화 및 경직의 진행을 가속화합니다. (2) 심근 섬유화 및 기능 장애의 진행.
연구의 일반적인 목적은 AS의 병인에 연루된 메커니즘을 밝히고 i) 대동맥 판막 석회화 및 협착증의 진행을 결정하는 대사 인자를 확인하는 것입니다. ii) 심근 섬유증 및 기능 장애; 및 iii) 임상 결과.
이 연구는 AS 진행의 주요 대사 결정 요인을 식별하는 데 기여할 것이며 이 질병에 대한 비수술적 치료법의 향후 개발을 위한 길을 열 것입니다. 이 연구의 결과는 AS 인구에서 내장 지방 및 관련 대사 이상 감소를 목표로 하는 생활 방식 수정 프로그램 또는 새로운 약리학적 치료의 효능을 테스트하기 위한 무작위 시험의 실현에 강력한 지원을 제공할 것입니다. 또한, 이 연구는 AS 인구에서 AVR의 위험 계층화 및 타이밍을 최적화하는 데 도움이 될 더 빠른 질병 진행의 새로운 혈액 및 이미징 바이오마커의 식별에 기여할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
가설은 다음과 같습니다. (1) 내장 비만 증가와 관련된 대사 이상: i) 대동맥판 석회화 및 협착증, 대동맥 석회화 및 경직의 진행, 이에 따라 좌심실에 가해지는 전반적인 혈역학적 부하; ii) 심근 비대, 섬유증 및 기능 장애의 진행, iii) 골밀도의 손실, 및 iv) AS 환자에서 부작용 발생. (2) 구체적으로, 인슐린 저항성, 작고 조밀한 LDL 및 HDL 표현형, 강화된 산화 스트레스 및 염증 상태, RAS의 활성화는 다음과 같이 상승적으로 작용합니다. i) 판막 및 동맥 조직 내 지질의 침투, 유지 및 변형을 촉진합니다. , ii) 산화된 지질에 대한 염증 및 골아세포 반응 강화, iii) VIC의 아폽토시스 및 대동맥 판막 및 대동맥의 아폽토시스-매개 석회화 활성화, iv) 뼈 조직 내에서 파골세포 활성 및 탈회 촉진(석회화 패러독스)(도 1 및 도 2). 1&6). 이러한 메커니즘은 중년 환자에서 우세한 반면, 핵 코어 조절제의 불균형, 아디포카인 시스템의 변경, 미네랄 대사의 조절 장애 및 손실 석회화 억제제는 노인에서 주요 기여 메커니즘입니다(그림 1 및 2). 1,5,6). 질병 진행에 대한 내장 비만의 기여는 심하게 석회화된 판막을 가진 환자보다 약하거나 중간 정도의 석회화된 판막을 가진 환자에서 더 중요합니다. 후자의 경우 석회화 및 협착증의 추가 진행은 주로 미네랄 대사의 조절 장애에 영향을 받습니다. (3) 내장 비만 및 인슐린 저항성과 관련된 심근 에너지 기질 및 단백질 합성/분해 균형의 변경은 압력 과부하에 대한 반응으로 심근 비대 및 섬유증의 발달을 증폭시키고 심근 기능 장애로의 진행을 가속화합니다(그림 1 및 2). 7&8). 압력 과부하 및 대사 장애의 시너지 효과로 인한 불리한 좌심실 리모델링 및 섬유증은 역설적인 저유량 AS 및 심장 사건의 발생에 취약합니다.
연구의 일반적인 목적은 AS의 병인에 연루된 메커니즘을 밝히고 i) 대동맥 판막 석회화 및 협착증의 진행을 결정하는 대사 인자를 확인하는 것입니다. ii) 대동맥 석회화 및 경직, iii) 심근 리모델링, 섬유증 및 기능 장애; 및 iv) AS 모집단의 임상 결과.
연구의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.
- 획득 및 분석: i) 대사 프로파일, ii) CT로 측정한 대동맥 판막, 대동맥 및 관상 동맥 석회화의 진행, iii) 도플러 심초음파에 의한 판막 협착의 혈역학적 진행, iv) 심근 리모델링의 진행, MRI에 의한 섬유증 및 기능 장애, v) DXA에 의한 골밀도의 변화, vi) 임상적 결과(AVR 또는 사망)의 발생, 및 vii) 일련의 280명의 환자에서 AVR 시 이식된 판막 조직 처럼.
- 대사 이상, 연령, 판막 표현형 및 골밀도 내에서 지질 침윤/보유/변형 및 염증 및 골아세포 활동을 문서화하기 위해 판막 조직의 조직병리학적 및 유전적/단백질 발현 분석을 수행합니다.
- 심장-대사 결정요인 간의 관계를 연구하기 위해: i) 전통적인 심혈관 위험인자(고콜레스테롤혈증, 고혈압, 흡연), ii) 내장 지방량 및 내장 비만과 관련된 대사 이상 및 결과 변수: i) 대동맥판막 석회화의 진행 및 협착증, 대동맥 석회화 및 경직, 골 미네랄 손실 및 심근 리모델링, 섬유증 및 기능 장애, ii) 부작용 발생, iii) 지질 침윤/유지/변형, 판막의 염증/골아세포 활동
- 질병 진행에 대한 심장 대사 결정 요인의 영향이 연령, 성별, BAV 표현형 및 기준선에서 대동맥 판막 석회화 정도에 따라 다른지 확인합니다.
- 대동맥 판막/대동맥/관상동맥(즉, 이소성) 석회화 및 골밀도와 이 관계에 대한 심장 대사 및 무기질 대사 인자의 영향을 결정합니다.
- 대동맥 판막 석회화/협착증, 대동맥 석회화/경직, 관상 석회화, 골밀도 및 심근 섬유증이 이 AS 코호트에서 임상 결과 발생에 미치는 각각의 기여도를 조사합니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Philippe Pibarot, PhD, DVM
- 전화번호: 5938 418-656-8711
- 이메일: Philippe.Pibarot@med.ulaval.ca
연구 연락처 백업
- 이름: Romain Capoulade, MSc
- 전화번호: 3845 418-656-8711
- 이메일: Romain.Capoulade@criucpq.ulaval.ca
연구 장소
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Québec, 캐나다, G1V4G5
- 모병
- Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de Quebec
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연락하다:
- Romain Capoulade, MSc
- 전화번호: 3845 418-656-8711
- 이메일: Romain.Capoulade@criucpq.ulaval.ca
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연락하다:
- Philippe Pibarot, PhD
- 전화번호: 5938 418-656-8711
- 이메일: Philippe.Pibarot@med.ulaval.ca
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수석 연구원:
- Phillipe Pibarot, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 연령 >21세
- 최고 대동맥 제트 속도 ≥2.5m/s로 정의되는 대동맥 협착증의 존재
제외 기준:
- 증상이 있는 대동맥 협착증
- AVA≤0.6 cm2로 정의되는 매우 심각한 대동맥 협착증
- 좌심실 박출률 < 50%
- 경미한 대동맥 또는 승모판 역류 또는 승모판 협착증 이상
- 심방 세동 또는 조동
- 임산부 또는 수유부
- 가돌리늄 강화 MRI에 대한 금기 사항
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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대동맥 협착증 환자
환자는 매년 1) 체질량 지수, 허리 둘레 및 공복 혈액 샘플을 측정하여 심장대사 위험 프로파일을 평가하고 2) 포괄적인 도플러 심초음파 검사를 받습니다. 2년마다 컴퓨터 단층촬영과 자기공명영상을 시행합니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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대동맥 판막 협착증의 진행
기간: 환자는 1년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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대동맥 협착증 혈역학 중증도의 연간 진행률은 기저선에서 측정된 최대 대동맥 제트 속도, 경판막 구배 및 대동맥 판막 면적과 마지막 추적 조사에서 측정된 것 사이의 차이를 첫 번째 검사와 마지막 검사 사이의 시간으로 나눈 값으로 계산됩니다.
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환자는 1년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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대동맥 판막 석회화의 진행
기간: 환자는 2년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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대동맥 판막 칼슘의 연간 진행률
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환자는 2년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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심근 섬유화 및 기능 장애의 진행
기간: P환자는 2년마다 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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심근 섬유증 및 글로벌 세로 심근 변형의 연간 진행률
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P환자는 2년마다 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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대동맥 석회화 및 경직의 진행
기간: 환자는 2년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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컴퓨터 단층 촬영으로 측정한 석회화의 연간 진행률과 심장 자기 공명(CMR) 및 도플러 심초음파로 측정한 대동맥 순응도(CT)
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환자는 2년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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관상동맥 석회화의 진행
기간: 환자는 2년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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CT로 측정한 관상동맥 석회화의 연간 진행률
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환자는 2년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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전체적인 혈류역학적 부하의 진행
기간: 환자는 1년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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도플러 심초음파로 측정한 판막동맥 임피던스의 연간 진행률
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환자는 1년마다, 최대 5년까지 추적 관찰됩니다.
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대동맥 협착 관련 사건
기간: 기준선 날짜부터 대동맥 협착증 관련 사건이 처음으로 기록된 날짜까지(설명 상자에 정의됨), 최대 5년 평가
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심혈관 관련 사망률; 심부전으로 인한 입원; 증상 또는 좌심실 수축기 기능 장애의 발생에 의해 유발된 외과적 또는 경피적 대동맥 판막 교체
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기준선 날짜부터 대동맥 협착증 관련 사건이 처음으로 기록된 날짜까지(설명 상자에 정의됨), 최대 5년 평가
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허혈성 심혈관 사건
기간: 기준선 날짜부터 처음으로 기록된 허혈성 심혈관 사건 날짜까지(설명 상자에 정의됨), 최대 5년 평가
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심근 경색증; 불안정 협심증; 혈관재생술
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기준선 날짜부터 처음으로 기록된 허혈성 심혈관 사건 날짜까지(설명 상자에 정의됨), 최대 5년 평가
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모든 원인으로 인한 사망
기간: 기준선 날짜부터 평가된 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 최대 5년
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모든 원인으로 인한 사망
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기준선 날짜부터 평가된 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지 최대 5년
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Philippe Pibarot, PhD, DVM, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, University Laval
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Capoulade R, Clavel MA, Dumesnil JG, Chan KL, Teo KK, Tam JW, Cote N, Mathieu P, Despres JP, Pibarot P; ASTRONOMER Investigators. Impact of metabolic syndrome on progression of aortic stenosis: influence of age and statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 17;60(3):216-23. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.052.
- Cote N, El Husseini D, Pepin A, Bouvet C, Gilbert LA, Audet A, Fournier D, Pibarot P, Moreau P, Mathieu P. Inhibition of ectonucleotidase with ARL67156 prevents the development of calcific aortic valve disease in warfarin-treated rats. Eur J Pharmacol. 2012 Aug 15;689(1-3):139-46. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.05.016. Epub 2012 May 31.
- Audet A, Cote N, Couture C, Bosse Y, Despres JP, Pibarot P, Mathieu P. Amyloid substance within stenotic aortic valves promotes mineralization. Histopathology. 2012 Oct;61(4):610-9. doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04265.x.
- Carter S, Miard S, Roy-Bellavance C, Boivin L, Li Z, Pibarot P, Mathieu P, Picard F. Sirt1 inhibits resistin expression in aortic stenosis. PLoS One. 2012;7(4):e35110. doi: 10.1371/journal.pone.0035110. Epub 2012 Apr 6.
- Shetty R, Girerd N, Cote N, Arsenault B, Despres JP, Pibarot P, Mathieu P. Elevated proportion of small, dense low-density lipoprotein particles and lower adiponectin blood levels predict early structural valve degeneration of bioprostheses. Cardiology. 2012;121(1):20-6. doi: 10.1159/000336170. Epub 2012 Feb 25.
- Cote N, El Husseini D, Pepin A, Guauque-Olarte S, Ducharme V, Bouchard-Cannon P, Audet A, Fournier D, Gaudreault N, Derbali H, McKee MD, Simard C, Despres JP, Pibarot P, Bosse Y, Mathieu P. ATP acts as a survival signal and prevents the mineralization of aortic valve. J Mol Cell Cardiol. 2012 May;52(5):1191-202. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.02.003. Epub 2012 Feb 16.
- Cote N, Couture C, Pibarot P, Despres JP, Mathieu P. Angiotensin receptor blockers are associated with a lower remodelling score of stenotic aortic valves. Eur J Clin Invest. 2011 Nov;41(11):1172-9. doi: 10.1111/j.1365-2362.2011.02522.x.
- Gaudreault N, Ducharme V, Lamontagne M, Guauque-Olarte S, Mathieu P, Pibarot P, Bosse Y. Replication of genetic association studies in aortic stenosis in adults. Am J Cardiol. 2011 Nov 1;108(9):1305-10. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.06.050. Epub 2011 Aug 18.
- Mohty D, Pibarot P, Cote N, Cartier A, Audet A, Despres JP, Mathieu P. Hypoadiponectinemia is associated with valvular inflammation and faster disease progression in patients with aortic stenosis. Cardiology. 2011;118(2):140-6. doi: 10.1159/000327588. Epub 2011 May 19.
- Page A, Dumesnil JG, Clavel MA, Chan KL, Teo KK, Tam JW, Mathieu P, Despres JP, Pibarot P; ASTRONOMER Investigators. Metabolic syndrome is associated with more pronounced impairment of left ventricle geometry and function in patients with calcific aortic stenosis: a substudy of the ASTRONOMER (Aortic Stenosis Progression Observation Measuring Effects of Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 27;55(17):1867-74. doi: 10.1016/j.jacc.2009.11.083.
- Derbali H, Bosse Y, Cote N, Pibarot P, Audet A, Pepin A, Arsenault B, Couture C, Despres JP, Mathieu P. Increased biglycan in aortic valve stenosis leads to the overexpression of phospholipid transfer protein via Toll-like receptor 2. Am J Pathol. 2010 Jun;176(6):2638-45. doi: 10.2353/ajpath.2010.090541. Epub 2010 Apr 9.
- Bosse Y, Miqdad A, Fournier D, Pepin A, Pibarot P, Mathieu P. Refining molecular pathways leading to calcific aortic valve stenosis by studying gene expression profile of normal and calcified stenotic human aortic valves. Circ Cardiovasc Genet. 2009 Oct;2(5):489-98. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.108.820795. Epub 2009 Jul 8.
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- Mohty D, Pibarot P, Despres JP, Cartier A, Arsenault B, Picard F, Mathieu P. Age-related differences in the pathogenesis of calcific aortic stenosis: the potential role of resistin. Int J Cardiol. 2010 Jul 9;142(2):126-32. doi: 10.1016/j.ijcard.2008.12.068. Epub 2009 Jan 21.
- Mathieu P, Despres JP, Pibarot P. The 'valvulo-metabolic' risk in calcific aortic valve disease. Can J Cardiol. 2007 Oct;23 Suppl B(Suppl B):32B-39B. doi: 10.1016/s0828-282x(07)71008-5. Erratum In: Can J Cardiol. 2009 Mar;25(3):140.
- Mohty D, Pibarot P, Despres JP, Cote C, Arsenault B, Cartier A, Cosnay P, Couture C, Mathieu P. Association between plasma LDL particle size, valvular accumulation of oxidized LDL, and inflammation in patients with aortic stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Jan;28(1):187-93. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.154989. Epub 2007 Nov 1.
- Cote C, Pibarot P, Despres JP, Mohty D, Cartier A, Arsenault BJ, Couture C, Mathieu P. Association between circulating oxidised low-density lipoprotein and fibrocalcific remodelling of the aortic valve in aortic stenosis. Heart. 2008 Sep;94(9):1175-80. doi: 10.1136/hrt.2007.125740. Epub 2007 Oct 11.
- Pibarot P, Dumesnil JG, Mathieu P. [New insight into the treatment of aortic stenosis]. Med Sci (Paris). 2007 Jan;23(1):81-7. doi: 10.1051/medsci/200723181. French.
- Briand M, Lemieux I, Dumesnil JG, Mathieu P, Cartier A, Despres JP, Arsenault M, Couet J, Pibarot P. Metabolic syndrome negatively influences disease progression and prognosis in aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2006 Jun 6;47(11):2229-36. doi: 10.1016/j.jacc.2005.12.073. Epub 2006 May 15.
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- Shetty R, Pepin A, Charest A, Perron J, Doyle D, Voisine P, Dagenais F, Pibarot P, Mathieu P. Expression of bone-regulatory proteins in human valve allografts. Heart. 2006 Sep;92(9):1303-8. doi: 10.1136/hrt.2005.075903. Epub 2006 Jan 31.
- Briand M, Dumesnil JG, Kadem L, Tongue AG, Rieu R, Garcia D, Pibarot P. Reduced systemic arterial compliance impacts significantly on left ventricular afterload and function in aortic stenosis: implications for diagnosis and treatment. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 19;46(2):291-8. doi: 10.1016/j.jacc.2004.10.081.
- Tastet L, Capoulade R, Shen M, Clavel MA, Cote N, Mathieu P, Arsenault M, Bedard E, Tremblay A, Samson M, Bosse Y, Dumesnil JG, Arsenault BJ, Beaudoin J, Bernier M, Despres JP, Pibarot P. ApoB/ApoA-I Ratio is Associated With Faster Hemodynamic Progression of Aortic Stenosis: Results From the PROGRESSA (Metabolic Determinants of the Progression of Aortic Stenosis) Study. J Am Heart Assoc. 2018 Feb 10;7(4):e007980. doi: 10.1161/JAHA.117.007980.
- Capoulade R, Larose E, Mathieu P, Clavel MA, Dahou A, Arsenault M, Bedard E, Larue-Grondin S, Le Ven F, Dumesnil JG, Despres JP, Pibarot P. Visceral adiposity and left ventricular mass and function in patients with aortic stenosis: the PROGRESSA study. Can J Cardiol. 2014 Sep;30(9):1080-7. doi: 10.1016/j.cjca.2014.02.007. Epub 2014 Feb 19.
- Capoulade R, Mahmut A, Tastet L, Arsenault M, Bedard E, Dumesnil JG, Despres JP, Larose E, Arsenault BJ, Bosse Y, Mathieu P, Pibarot P. Impact of plasma Lp-PLA2 activity on the progression of aortic stenosis: the PROGRESSA study. JACC Cardiovasc Imaging. 2015 Jan;8(1):26-33. doi: 10.1016/j.jcmg.2014.09.016. Epub 2014 Nov 1.
- Carter S, Capoulade R, Arsenault M, Bedard E, Dumesnil JG, Mathieu P, Pibarot P, Picard F. Relationship Between Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-2 and Left Ventricular Stroke Volume in Patients With Aortic Stenosis. Can J Cardiol. 2015 Dec;31(12):1447-54. doi: 10.1016/j.cjca.2015.04.024. Epub 2015 Apr 30.
- Tastet L, Capoulade R, Clavel MA, Larose E, Shen M, Dahou A, Arsenault M, Mathieu P, Bedard E, Dumesnil JG, Tremblay A, Bosse Y, Despres JP, Pibarot P. Systolic hypertension and progression of aortic valve calcification in patients with aortic stenosis: results from the PROGRESSA study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017 Jan;18(1):70-78. doi: 10.1093/ehjci/jew013. Epub 2016 Feb 18.
- Shen M, Tastet L, Capoulade R, Larose E, Bedard E, Arsenault M, Chetaille P, Dumesnil JG, Mathieu P, Clavel MA, Pibarot P. Effect of age and aortic valve anatomy on calcification and haemodynamic severity of aortic stenosis. Heart. 2017 Jan 1;103(1):32-39. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309665. Epub 2016 Aug 8.
- Cote N, Mahmut A, Bosse Y, Couture C, Page S, Trahan S, Boulanger MC, Fournier D, Pibarot P, Mathieu P. Inflammation is associated with the remodeling of calcific aortic valve disease. Inflammation. 2013 Jun;36(3):573-81. doi: 10.1007/s10753-012-9579-6.
- El Husseini D, Boulanger MC, Fournier D, Mahmut A, Bosse Y, Pibarot P, Mathieu P. High expression of the Pi-transporter SLC20A1/Pit1 in calcific aortic valve disease promotes mineralization through regulation of Akt-1. PLoS One. 2013;8(1):e53393. doi: 10.1371/journal.pone.0053393. Epub 2013 Jan 4.
- Mahmut A, Boulanger MC, Fournier D, Couture C, Trahan S, Page S, Arsenault B, Despres JP, Pibarot P, Mathieu P. Lipoprotein lipase in aortic valve stenosis is associated with lipid retention and remodelling. Eur J Clin Invest. 2013 Jun;43(6):570-8. doi: 10.1111/eci.12081. Epub 2013 Apr 1.
- Ducharme V, Guauque-Olarte S, Gaudreault N, Pibarot P, Mathieu P, Bosse Y. NOTCH1 genetic variants in patients with tricuspid calcific aortic valve stenosis. J Heart Valve Dis. 2013 Mar;22(2):142-9.
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