Metabolické determinanty progrese aortální stenózy (PROGRESSA)

Hypotézy jsou: (1) Metabolické abnormality spojené s viscerální obezitou se zvyšují: i) progrese kalcifikace a stenózy aortální chlopně, kalcifikace a ztuhlosti aorty, a tím i celkové hemodynamické zátěže působící na LK; ii) progresi hypertrofie myokardu, fibrózy a dysfunkce, iii) ztrátu kostní minerální denzity a iv) výskyt nežádoucích účinků u pacientů s AS. (2) Konkrétně inzulinová rezistence, malé, husté LDL a HDL fenotypy, zvýšený oxidační stres a zánětlivý stav a aktivace RAS působí synergicky, aby: i) podporovaly infiltraci, retenci a modifikaci lipidů ve chlopních a arteriálních tkáních ii) zesílit zánětlivou a osteoblastickou odpověď na oxidované lipidy, iii) aktivovat apoptózu VIC a apoptózou zprostředkovanou kalcifikaci aortální chlopně a aorty, iv) podporovat osteoklastickou aktivitu a demineralizaci v kostních tkáních (kalcifikační paradox) (obr. 1 a 6). Tyto mechanismy převažují u pacientů středního věku, zatímco nerovnováha v jaderných koregulátorech, změna adipokinového systému, dysregulace minerálního metabolismu a inhibitory ztráty kalcifikace jsou hlavními přispívajícími mechanismy u starších osob (obr. 1,5,6). Příspěvek viscerální obezity k progresi onemocnění je důležitější u pacientů s mírně nebo středně kalcifikovanými chlopněmi než u pacientů se silně kalcifikovanými chlopněmi. V druhém případě je další progrese kalcifikace a stenózy ovlivněna především dysregulací minerálního metabolismu. (3) Změna energetických substrátů myokardu a rovnováha syntézy/degradace proteinů spojená s viscerální obezitou a inzulinovou rezistencí zesiluje rozvoj myokardiální hypertrofie a fibrózy v reakci na tlakové přetížení a urychluje progresi k dysfunkci myokardu (obr. 7 a 8). Nepříznivá remodelace LK a fibróza vyplývající ze synergických účinků tlakového přetížení a dysmetabolismu predisponují k výskytu paradoxních nízkých průtokových AS a srdečních příhod.

Obecnými cíli studie je objasnit mechanismy zapojené do patogeneze AS a identifikovat metabolické faktory, které určují progresi: i) kalcifikace a stenózy aortální chlopně; ii) kalcifikace a ztuhlost aorty, iii) remodelace myokardu, fibróza a dysfunkce; a iv) klinické výsledky v populaci AS.

Konkrétní cíle studie jsou:

1. Získat a analyzovat: i) metabolický profil, ii) progresi kalcifikace aortální chlopně, aorty a koronární tepny měřenou pomocí CT, iii) hemodynamickou progresi stenózy chlopně pomocí dopplerovské echokardiografie, iv) progresi remodelace myokardu, fibróza a dysfunkce pomocí MRI, v) změna hustoty kostních minerálů pomocí DXA, vi) výskyt klinických výsledků (AVR nebo smrt) a vii) chlopenní tkáně explantované v době AVR v sérii 280 pacientů s TAK JAKO.
2. Provádět histopatologické a genetické/proteinové expresní analýzy chlopňových tkání za účelem zdokumentování lipidové infiltrace/retence/modifikace a zánětlivých a osteoblastických aktivit v rámci metabolických abnormalit, věku, fenotypu chlopně a kostní minerální denzity.
3. Studovat vztah mezi kardio-metabolickými determinantami: i) tradičními kardiovaskulárními rizikovými faktory (hypercholesterolémie, hypertenze, kouření), ii) množstvím viscerálního tuku a metabolickými abnormalitami spojenými s viscerální obezitou a výslednými proměnnými: i) progrese kalcifikace aortální chlopně a stenóza, kalcifikace a ztuhnutí aorty, ztráta kostních minerálů a remodelace myokardu, fibróza a dysfunkce, ii) výskyt nepříznivých výsledků, iii) infiltrace/retence/modifikace lipidů, zánětlivé/osteoblastické aktivity ve chlopni
4. Zjistit, zda se vliv těchto kardio-metabolických determinant na progresi onemocnění liší podle věku, pohlaví, fenotypu BAV a stupně kalcifikace aortální chlopně na počátku.
5. Prozkoumat vztah mezi aortální chlopní/aortou/koronárním (tj. ektopická) kalcifikace a kostní minerální hustota a určit vliv kardio-metabolických faktorů a faktorů metabolismu minerálů na tento vztah.
6. Zkoumat příslušný příspěvek kalcifikace/stenózy aortální chlopně, kalcifikace/ztuhlosti aorty, koronární kalcifikace, kostní denzity a fibrózy myokardu k výskytu klinických výsledků v této kohortě AS.