Determinantes Metabólicos da Progressão da Estenose Aórtica (PROGRESSA)

As hipóteses são: (1) As anormalidades metabólicas associadas à obesidade visceral aumentam: i) a progressão da calcificação e estenose valvar aórtica, da calcificação e rigidez aórtica e, portanto, da carga hemodinâmica global imposta ao VE; ii) a progressão da hipertrofia, fibrose e disfunção miocárdica, iii) a perda da densidade mineral óssea e iv) a ocorrência de eventos adversos em pacientes com EA. (2) Especificamente, a resistência à insulina, os fenótipos pequenos e densos de LDL e HDL, aumento do estresse oxidativo e estado inflamatório e ativação do RAS atuam sinergicamente para: i) promover infiltração, retenção e modificação de lipídios nos tecidos valvares e arteriais , ii) aumentam a resposta inflamatória e osteoblástica a lipídios oxidados, iii) ativam a apoptose de VICs e a calcificação mediada por apoptose da válvula aórtica e da aorta, iv) promovem atividade osteoclástica e desmineralização dentro dos tecidos ósseos (paradoxo da calcificação) (Figs. 1 e 6). Esses mecanismos predominam nos pacientes de meia-idade, enquanto o desequilíbrio nos co-reguladores nucleares, alteração do sistema de adipocinas, desregulação do metabolismo mineral e perda de inibidores da calcificação são os principais mecanismos contribuintes nos idosos (figs. 1,5,6). A contribuição da obesidade visceral para a progressão da doença é mais importante nos pacientes com válvulas levemente ou moderadamente calcificadas do que naqueles com válvulas fortemente calcificadas. Neste último, a progressão adicional da calcificação e estenose é predominantemente influenciada pela desregulação do metabolismo mineral. (3) A alteração dos substratos energéticos miocárdicos e do equilíbrio síntese/degradação proteica associada à obesidade visceral e à resistência insulínica amplificam o desenvolvimento de hipertrofia e fibrose miocárdica em resposta à sobrecarga pressórica e aceleram a progressão para disfunção miocárdica (figs. 7 e 8). O remodelamento adverso do VE e a fibrose decorrentes dos efeitos sinérgicos da sobrecarga pressórica e do dismetabolismo predispõem à ocorrência paradoxal de EA de baixo fluxo e eventos cardíacos.

Os objetivos gerais do estudo são elucidar os mecanismos implicados na patogênese da EA e identificar os fatores metabólicos que determinam a progressão de: i) calcificação e estenose valvar aórtica; ii) calcificação e rigidez da aorta, iii) remodelação, fibrose e disfunção miocárdica; e iv) resultados clínicos na população AS.

Os objetivos específicos do estudo são:

1. Obter e analisar: i) o perfil metabólico, ii) a progressão da valva aórtica, aorta e calcificação da artéria coronária medida por TC, iii) a progressão hemodinâmica da estenose valvular por Doppler-ecocardiografia, iv) a progressão da remodelação miocárdica, fibrose e disfunção por RM, v) a alteração da densidade mineral óssea por DXA, vi) a ocorrência de desfechos clínicos (AVR ou morte) e vii) os tecidos valvares explantados no momento da AVR em uma série de 280 pacientes com COMO.
2. Realizar análises histopatológicas e de expressão genética/proteica de tecidos valvares para documentar a infiltração/retenção/modificação lipídica e as atividades inflamatórias e osteoblásticas dentro das anormalidades metabólicas, idade, fenótipo valvular e densidade mineral óssea.
3. Estudar a relação entre os determinantes cardiometabólicos: i) fatores de risco cardiovascular tradicionais (hipercolesterolemia, hipertensão, tabagismo), ii) quantidade de gordura visceral e anormalidades metabólicas associadas à obesidade visceral e as variáveis ​​de desfecho: i) progressão da calcificação da válvula aórtica e estenose, calcificação e enrijecimento da aorta, perda mineral óssea e remodelação miocárdica, fibrose e disfunção, ii) ocorrência de desfechos adversos, iii) infiltração/retenção/modificação lipídica, atividades inflamatórias/osteoblásticas na válvula
4. Determinar se o impacto desses determinantes cardiometabólicos na progressão da doença difere de acordo com a idade, sexo, fenótipo da VAB e grau de calcificação da válvula aórtica no início do estudo.
5. Para examinar a relação entre a válvula aórtica/aorta/coronária (i.e. calcificação ectópica) e densidade mineral óssea e determinar o impacto dos fatores cardiometabólicos e do metabolismo mineral nesta relação.
6. Examinar a contribuição respectiva da calcificação/estenose da válvula aórtica, calcificação/rigidez da aorta, calcificação coronária, densidade óssea e fibrose miocárdica para a ocorrência de desfechos clínicos nesta coorte de EA.