Metaboliske determinanter for udviklingen af ​​aortastenose (PROGRESSA)

Hypoteserne er: (1) De metaboliske abnormiteter forbundet med visceral fedme øges: i) progressionen af ​​aortaklapforkalkning og stenose, af aortaforkalkning og stivhed, og derved af den globale hæmodynamiske belastning påført LV; ii) progressionen af ​​myokardiehypertrofi, fibrose og dysfunktion, iii) tabet af knoglemineraltæthed og iv) forekomsten af ​​uønskede hændelser hos patienter med AS. (2) Specifikt virker insulinresistens, de små, tætte LDL- og HDL-fænotyper, øget oxidativ stress og inflammatorisk tilstand og aktivering af RAS synergistisk til: i) at fremme infiltration, retention og modifikation af lipider i klap- og arterielvævet , ii) forstærke den inflammatoriske og osteoblastiske respons på oxiderede lipider, iii) aktivere apoptose af VIC'er og apoptose-medieret forkalkning af aortaklappen og aorta, iv) fremme osteoklastisk aktivitet og demineralisering i knoglevævene (calcification paradox) (Figs. 1&6). Disse mekanismer dominerer hos midaldrende patienter, hvorimod ubalance i nukleare koregulatorer, ændring af adipokinsystemet, dysregulering af mineralmetabolisme og tabsforkalkningshæmmere er de vigtigste bidragende mekanismer hos ældre (fig. 1,5,6). Bidraget fra visceral fedme til sygdomsprogression er vigtigere hos patienter med let eller moderat forkalkede klapper end hos patienter med kraftigt forkalkede klapper. I sidstnævnte er yderligere progression af forkalkning og stenose overvejende påvirket af dysregulering af mineralmetabolismen. (3) Ændringen af ​​de myokardieenergiske substrater og af proteinsyntese/nedbrydningsbalancen forbundet med visceral fedme og insulinresistens forstærker udviklingen af ​​myokardiehypertrofi og fibrose som reaktion på trykoverbelastning og accelererer progressionen til myokardiedysfunktion (fig. 7 og 8). Den negative LV-ombygning og fibrose som følge af de synergistiske virkninger af trykoverbelastning og dysmetabolisme disponerer for forekomsten af ​​paradoksale lavflow-AS og hjertehændelser.

De generelle formål med undersøgelsen er at belyse de mekanismer, der er impliceret i patogenesen af ​​AS og at identificere de metaboliske faktorer, der bestemmer progressionen af: i) aortaklapforkalkning og stenose; ii) aortaforkalkning og stivhed, iii) myokardieomdannelse, fibrose og dysfunktion; og iv) kliniske resultater i AS-populationen.

De specifikke mål med undersøgelsen er:

1. At opnå og analysere: i) den metaboliske profil, ii) progressionen af ​​aortaklap-, aorta- og kranspulsåreforkalkning målt ved CT, iii) den hæmodynamiske progression af klapstenose ved Doppler-ekkokardiografi, iv) progressionen af ​​myokardieombygning, fibrose og dysfunktion ved MR, v) ændringen i knoglemineraltæthed ved DXA, vi) forekomsten af ​​kliniske resultater (AVR eller død), og vii) klapvævet eksplanteret på tidspunktet for AVR i en serie på 280 patienter med SOM.
2. At udføre histopatologiske og genetiske/proteinekspressionsanalyser af ventilvæv for at dokumentere lipidinfiltration/retention/modifikation og de inflammatoriske og osteoblastiske aktiviteter inden for metaboliske abnormiteter, alder, ventilfænotype og knoglemineraltæthed.
3. At studere sammenhængen mellem de kardiometabolske determinanter: i) traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer (hyperkolesterolæmi, hypertension, rygning), ii) mængden af ​​visceralt fedt og metaboliske abnormiteter forbundet med visceral fedme og udfaldsvariablerne: i) progression af aortaklapforkalkning og stenose, aortaforkalkning og stivhed, knoglemineraltab og myokardieombygning, fibrose og dysfunktion, ii) forekomst af uønskede udfald, iii) lipidinfiltration/retention/modifikation, inflammatoriske/osteoblastiske aktiviteter i klappen
4. For at bestemme, om virkningen af ​​disse kardiometaboliske determinanter på sygdomsprogression er forskellig i henhold til alder, køn, BAV-fænotype og graden af ​​aortaklapforkalkning ved baseline.
5. For at undersøge forholdet mellem aortaklap/aorta/koronar (dvs. ektopisk) forkalkning og knoglemineraltæthed og bestemme virkningen af ​​kardiometaboliske og mineralske metabolismefaktorer på dette forhold.
6. At undersøge det respektive bidrag af aortaklapforkalkning/stenose, aortaforkalkning/stivhed, koronarforkalkning, knogletæthed og myokardiefibrose til forekomsten af ​​kliniske resultater i denne AS-kohorte.