Determinantes metabólicos de la progresión de la estenosis aórtica (PROGRESSA)

Las hipótesis son: (1) Las anomalías metabólicas vinculadas a la obesidad visceral aumentan: i) la progresión de la calcificación y estenosis de la válvula aórtica, de la calcificación y rigidez aórtica, y por tanto de la carga hemodinámica global impuesta al VI; ii) la progresión de la hipertrofia, fibrosis y disfunción miocárdica, iii) la pérdida de densidad mineral ósea y iv) la aparición de eventos adversos en pacientes con EA. (2) Específicamente, la resistencia a la insulina, los fenotipos pequeños y densos de LDL y HDL, el estrés oxidativo mejorado y el estado inflamatorio, y la activación del RAS actúan sinérgicamente para: i) promover la infiltración, retención y modificación de lípidos dentro de los tejidos valvulares y arteriales , ii) mejorar la respuesta inflamatoria y osteoblástica a los lípidos oxidados, iii) activar la apoptosis de las VIC y la calcificación de la válvula aórtica y la aorta mediada por la apoptosis, iv) promover la actividad osteoclástica y la desmineralización dentro de los tejidos óseos (paradoja de la calcificación) (Figs. 1 y 6). Estos mecanismos predominan en los pacientes de mediana edad, mientras que el desequilibrio en los correguladores nucleares, la alteración del sistema de adipoquinas, la desregulación del metabolismo mineral y la pérdida de inhibidores de la calcificación son los principales mecanismos contribuyentes en los ancianos (Figs. 1,5,6). La contribución de la obesidad visceral a la progresión de la enfermedad es más importante en los pacientes con válvulas leve o moderadamente calcificadas que en aquellos con válvulas muy calcificadas. En este último, la progresión adicional de la calcificación y la estenosis está influenciada predominantemente por la desregulación del metabolismo mineral. (3) La alteración de los sustratos energéticos miocárdicos y del equilibrio síntesis/degradación de proteínas asociados a la obesidad visceral y la resistencia a la insulina amplifican el desarrollo de hipertrofia y fibrosis miocárdicas en respuesta a la sobrecarga de presión y aceleran la progresión a disfunción miocárdica (figs. 7 y 8). La remodelación adversa del VI y la fibrosis resultantes de los efectos sinérgicos de la sobrecarga de presión y el dismetabolismo predisponen a la aparición de EA de bajo flujo paradójico y eventos cardíacos.

Los objetivos generales del estudio son dilucidar los mecanismos implicados en la patogenia de la EA e identificar los factores metabólicos que determinan la progresión de: i) la calcificación y estenosis de la válvula aórtica; ii) calcificación y rigidez de la aorta, iii) remodelación, fibrosis y disfunción del miocardio; y iv) resultados clínicos en la población con SA.

Los objetivos específicos del estudio son:

1. Obtener y analizar: i) el perfil metabólico, ii) la progresión de la calcificación de la válvula aórtica, la aorta y la arteria coronaria medida por TC, iii) la progresión hemodinámica de la estenosis valvular por ecocardiografía Doppler, iv) la progresión del remodelado miocárdico, fibrosis y disfunción por resonancia magnética, v) el cambio en la densidad mineral ósea por DXA, vi) la aparición de resultados clínicos (RVA o muerte), y vii) los tejidos valvulares explantados en el momento de la RVA en una serie de 280 pacientes con COMO.
2. Realizar análisis histopatológicos y genéticos/de expresión proteica de tejidos valvulares para documentar la infiltración/retención/modificación de lípidos y las actividades inflamatorias y osteoblásticas dentro de las anomalías metabólicas, la edad, el fenotipo valvular y la densidad mineral ósea.
3. Estudiar la relación entre los determinantes cardiometabólicos: i) factores de riesgo cardiovascular tradicionales (hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo), ii) cantidad de grasa visceral y alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad visceral y las variables de resultado: i) progresión de la calcificación de la válvula aórtica y estenosis, calcificación y rigidez de la aorta, pérdida de mineral óseo y remodelación, fibrosis y disfunción del miocardio, ii) aparición de resultados adversos, iii) infiltración/retención/modificación de lípidos, actividades inflamatorias/osteoblásticas en la válvula
4. Determinar si el impacto de estos determinantes cardiometabólicos en la progresión de la enfermedad difiere según la edad, el sexo, el fenotipo de VAB y el grado de calcificación de la válvula aórtica al inicio del estudio.
5. Examinar la relación entre válvula aórtica/aorta/coronaria (es decir, ectópica) calcificación y densidad mineral ósea y determinar el impacto de los factores cardio-metabólicos y del metabolismo mineral en esta relación.
6. Examinar la contribución respectiva de la calcificación/estenosis de la válvula aórtica, la calcificación/rigidez de la aorta, la calcificación coronaria, la densidad ósea y la fibrosis miocárdica a la aparición de resultados clínicos en esta cohorte de AS.