Metabolische Determinanten des Fortschreitens der Aortenstenose (PROGRESSA)

Die Hypothesen lauten: (1) Die mit viszeraler Fettleibigkeit verbundenen metabolischen Anomalien nehmen zu: i) das Fortschreiten der Aortenklappenverkalkung und -stenose, der Aortenverkalkung und -steifheit und dadurch der globalen hämodynamischen Belastung, die dem LV auferlegt wird; ii) das Fortschreiten von myokardialer Hypertrophie, Fibrose und Dysfunktion, iii) der Verlust der Knochenmineraldichte und iv) das Auftreten unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit AS. (2) Insbesondere Insulinresistenz, die kleinen, dichten LDL- und HDL-Phänotypen, verstärkter oxidativer Stress und Entzündungszustand sowie die Aktivierung des RAS wirken synergistisch, um: i) die Infiltration, Retention und Modifikation von Lipiden in den Klappen- und Arteriengeweben zu fördern , ii) die entzündliche und osteoblastische Reaktion auf oxidierte Lipide verstärken, iii) die Apoptose von VICs und die Apoptose-vermittelte Verkalkung der Aortenklappe und der Aorta aktivieren, iv) die osteoklastische Aktivität und Demineralisierung im Knochengewebe fördern (Verkalkungsparadoxon) (Abb. 1&6). Diese Mechanismen überwiegen bei Patienten mittleren Alters, während ein Ungleichgewicht in nuklearen Koregulatoren, eine Veränderung des Adipokinsystems, eine Dysregulation des Mineralstoffwechsels und Inhibitoren der Verkalkung die Hauptmechanismen bei älteren Menschen sind (Abb. 1,5,6). Der Beitrag der viszeralen Adipositas zum Krankheitsverlauf ist bei Patienten mit leicht oder mäßig verkalkten Klappen wichtiger als bei Patienten mit stark verkalkten Klappen. Bei letzterem wird das weitere Fortschreiten der Verkalkung und Stenose überwiegend durch eine Dysregulation des Mineralstoffwechsels beeinflusst. (3) Die Veränderung der myokardialen energetischen Substrate und des Gleichgewichts von Proteinsynthese/-abbau, die mit viszeraler Fettleibigkeit und Insulinresistenz verbunden sind, verstärken die Entwicklung von myokardialer Hypertrophie und Fibrose als Reaktion auf Drucküberlastung und beschleunigen das Fortschreiten zu myokardialer Dysfunktion (Abb. 7&8). Der ungünstige LV-Umbau und die Fibrose, die aus den synergistischen Effekten von Drucküberlastung und Dysmetabolismus resultieren, prädisponieren für das Auftreten von paradoxen Low-Flow-AS und kardialen Ereignissen.

Die allgemeinen Ziele der Studie bestehen darin, die Mechanismen aufzuklären, die an der Pathogenese von AS beteiligt sind, und die metabolischen Faktoren zu identifizieren, die das Fortschreiten bestimmen von: i) Aortenklappenverkalkung und -stenose; ii) Verkalkung und Steifheit der Aorta, iii) Myokardumbau, Fibrose und Dysfunktion; und iv) klinische Ergebnisse in der AS-Population.

Die konkreten Ziele des Studiums sind:

1. Um zu erhalten und zu analysieren: i) das metabolische Profil, ii) das Fortschreiten der Aortenklappen-, Aorta- und Koronararterienverkalkung, gemessen durch CT, iii) das hämodynamische Fortschreiten der Klappenstenose durch Doppler-Echokardiographie, iv) das Fortschreiten des myokardialen Umbaus, Fibrose und Dysfunktion durch MRT, v) die Veränderung der Knochenmineraldichte durch DXA, vi) das Auftreten klinischer Folgen (AVR oder Tod) und vii) das Klappengewebe, das zum Zeitpunkt der AVR in einer Serie von 280 Patienten mit explantiert wurde ALS.
2. Durchführung histopathologischer und genetischer/Proteinexpressionsanalysen von Klappengeweben zur Dokumentation der Lipidinfiltration/-retention/-modifikation und der entzündlichen und osteoblastischen Aktivitäten innerhalb der Stoffwechselanomalien, des Alters, des Klappenphänotyps und der Knochenmineraldichte.
3. Untersuchung der Beziehung zwischen den kardiometabolischen Determinanten: i) traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Rauchen), ii) Menge an viszeralem Fett und metabolischen Anomalien im Zusammenhang mit viszeraler Adipositas und den Ergebnisvariablen: i) Fortschreiten der Aortenklappenverkalkung und Stenose, Verkalkung und Versteifung der Aorta, Knochenmineralverlust und Myokardumbau, Fibrose und Dysfunktion, ii) Auftreten von Nebenwirkungen, iii) Lipidinfiltration/-retention/-modifikation, entzündliche/osteoblastische Aktivitäten in der Klappe
4. Bestimmung, ob sich die Auswirkungen dieser kardiometabolischen Determinanten auf den Krankheitsverlauf je nach Alter, Geschlecht, BAV-Phänotyp und Grad der Aortenklappenverkalkung zu Studienbeginn unterscheiden.
5. Um die Beziehung zwischen Aortenklappe/Aorta/Koronar (d.h. ektopische) Verkalkung und Knochenmineraldichte und bestimmen den Einfluss von kardiometabolischen und mineralischen Stoffwechselfaktoren auf diese Beziehung.
6. Untersuchung des jeweiligen Beitrags von Aortenklappenverkalkung/-stenose, Aortenverkalkung/-steifheit, Koronarverkalkung, Knochendichte und Myokardfibrose zum Auftreten klinischer Ergebnisse in dieser AS-Kohorte.