Determinanti metabolici della progressione della stenosi aortica (PROGRESSA)

Le ipotesi sono: (1) Le anomalie metaboliche legate all'obesità viscerale aumentano: i) la progressione della calcificazione e stenosi valvolare aortica, della calcificazione e rigidità aortica, e quindi del carico emodinamico globale imposto al LV; ii) la progressione dell'ipertrofia miocardica, della fibrosi e della disfunzione, iii) la perdita di densità minerale ossea e iv) l'insorgenza di eventi avversi nei pazienti con AS. (2) In particolare, l'insulino-resistenza, i fenotipi LDL e HDL piccoli e densi, lo stress ossidativo e lo stato infiammatorio potenziati e l'attivazione del RAS agiscono sinergicamente per: i) promuovere l'infiltrazione, la ritenzione e la modifica dei lipidi all'interno dei tessuti valvolari e arteriosi , ii) migliorano la risposta infiammatoria e osteoblastica ai lipidi ossidati, iii) attivano l'apoptosi dei VIC e la calcificazione mediata dall'apoptosi della valvola aortica e dell'aorta, iv) promuovono l'attività osteoclastica e la demineralizzazione all'interno dei tessuti ossei (paradosso della calcificazione) (Figg. 1 e 6). Questi meccanismi predominano nei pazienti di mezza età, mentre lo squilibrio nei coregolatori nucleari, l'alterazione del sistema adipochinico, la disregolazione del metabolismo minerale e gli inibitori della calcificazione sono i principali meccanismi che contribuiscono negli anziani (Fig. 1,5,6). Il contributo dell'obesità viscerale alla progressione della malattia è più importante nei pazienti con valvole lievemente o moderatamente calcificate rispetto a quelli con valvole fortemente calcificate. In quest'ultimo, l'ulteriore progressione della calcificazione e della stenosi è prevalentemente influenzata dalla disregolazione del metabolismo minerale. (3) L'alterazione dei substrati energetici miocardici e dell'equilibrio sintesi/degradazione proteica associati all'obesità viscerale e all'insulino-resistenza amplificano lo sviluppo di ipertrofia e fibrosi miocardica in risposta al sovraccarico di pressione e accelera la progressione verso la disfunzione miocardica (Fig. 7 e 8). Il rimodellamento avverso del ventricolo sinistro e la fibrosi risultanti dagli effetti sinergici del sovraccarico pressorio e del dismetabolismo predispongono al verificarsi di SA paradossale a basso flusso ed eventi cardiaci.

Gli obiettivi generali dello studio sono chiarire i meccanismi implicati nella patogenesi dell'AS e identificare i fattori metabolici che determinano la progressione di: i) calcificazione e stenosi della valvola aortica; ii) calcificazione e rigidità dell'aorta, iii) rimodellamento miocardico, fibrosi e disfunzione; e iv) esiti clinici nella popolazione AS.

Gli obiettivi specifici dello studio sono:

1. Per ottenere e analizzare: i) il profilo metabolico, ii) la progressione della calcificazione della valvola aortica, dell'aorta e dell'arteria coronarica misurata mediante TC, iii) la progressione emodinamica della stenosi valvolare mediante ecocardiografia Doppler, iv) la progressione del rimodellamento miocardico, fibrosi e disfunzione alla risonanza magnetica, v) la variazione della densità minerale ossea mediante DXA, vi) il verificarsi di esiti clinici (AVR o morte) e vii) i tessuti valvolari espiantati al momento della AVR in una serie di 280 pazienti con COME.
2. Eseguire analisi istopatologiche e di espressione genetica/proteica dei tessuti valvolari per documentare l'infiltrazione/ritenzione/modificazione lipidica e le attività infiammatorie e osteoblastiche all'interno delle anomalie metaboliche, dell'età, del fenotipo valvolare e della densità minerale ossea.
3. Studiare la relazione tra i determinanti cardio-metabolici: i) tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (ipercolesterolemia, ipertensione, fumo), ii) quantità di grasso viscerale e anomalie metaboliche associate all'obesità viscerale e le variabili di esito: i) progressione della calcificazione della valvola aortica e stenosi, calcificazione e irrigidimento dell'aorta, perdita minerale ossea e rimodellamento miocardico, fibrosi e disfunzione, ii) comparsa di esiti avversi, iii) infiltrazione/ritenzione/modifica lipidica, attività infiammatorie/osteoblastiche nella valvola
4. Per determinare se l'impatto di questi determinanti cardio-metabolici sulla progressione della malattia differisce in base all'età, al sesso, al fenotipo BAV e al grado di calcificazione della valvola aortica al basale.
5. Per esaminare la relazione tra valvola aortica/aorta/coronarica (es. calcificazione ectopica) e densità minerale ossea e determinare l'impatto dei fattori del metabolismo cardio-metabolico e minerale su questa relazione.
6. Esaminare il rispettivo contributo di calcificazione/stenosi della valvola aortica, calcificazione/rigidità dell'aorta, calcificazione coronarica, densità ossea e fibrosi miocardica al verificarsi di esiti clinici in questa coorte AS.