Déterminants métaboliques de la progression de la sténose aortique (PROGRESSA)

Les hypothèses sont : (1) Les anomalies métaboliques liées à l'obésité viscérale augmentent : i) la progression des calcifications et sténoses valvulaires aortiques, des calcifications et raideurs aortiques, et donc de la charge hémodynamique globale imposée au VG ; ii) la progression de l'hypertrophie, de la fibrose et du dysfonctionnement du myocarde, iii) la perte de densité minérale osseuse et iv) la survenue d'événements indésirables chez les patients atteints de SA. (2) Plus précisément, la résistance à l'insuline, les petits phénotypes LDL et HDL denses, le stress oxydatif et l'état inflammatoire accrus et l'activation du RAS agissent en synergie pour : i) favoriser l'infiltration, la rétention et la modification des lipides dans les tissus valvulaires et artériels , ii) améliorent la réponse inflammatoire et ostéoblastique aux lipides oxydés, iii) activent l'apoptose des VIC et la calcification médiée par l'apoptose de la valve aortique et de l'aorte, iv) favorisent l'activité ostéoclastique et la déminéralisation dans les tissus osseux (paradoxe de la calcification) (Figs. 1&6). Ces mécanismes prédominent chez les patients d'âge moyen, alors que le déséquilibre des corégulateurs nucléaires, l'altération du système adipokine, la dérégulation du métabolisme minéral et la perte d'inhibiteurs de calcification sont les principaux mécanismes contributifs chez les personnes âgées (Figs. 1,5,6). La contribution de l'obésité viscérale à la progression de la maladie est plus importante chez les patients avec des valves légèrement ou modérément calcifiées que chez ceux avec des valves fortement calcifiées. Dans ce dernier cas, la poursuite de la progression de la calcification et de la sténose est principalement influencée par la dérégulation du métabolisme minéral. (3) L'altération des substrats énergétiques myocardiques et de l'équilibre synthèse/dégradation des protéines associée à l'obésité viscérale et à la résistance à l'insuline amplifie le développement de l'hypertrophie et de la fibrose myocardiques en réponse à la surcharge de pression et accélère la progression vers la dysfonction myocardique (Figs. 7&8). Le remodelage indésirable du VG et la fibrose résultant des effets synergiques de la surcharge de pression et du dysmétabolisme prédisposent à la survenue de SA paradoxale à faible débit et d'événements cardiaques.

Les objectifs généraux de l'étude sont d'élucider les mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la SA et d'identifier les facteurs métaboliques qui déterminent la progression de : i) la calcification et la sténose de la valve aortique ; ii) calcification et raideur de l'aorte, iii) remodelage, fibrose et dysfonctionnement du myocarde ; et iv) les résultats cliniques dans la population SA.

Les objectifs spécifiques de l'étude sont :

1. Obtenir et analyser : i) le profil métabolique, ii) la progression de la calcification de la valve aortique, de l'aorte et de l'artère coronaire mesurée par TDM, iii) la progression hémodynamique de la sténose valvulaire par échocardiographie Doppler, iv) la progression du remodelage myocardique, fibrose, et dysfonction par IRM, v) la modification de la densité minérale osseuse par DXA, vi) la survenue d'issues cliniques (RVA ou décès), et vii) les tissus valvulaires explantés au moment de la RVA dans une série de 280 patients avec COMME.
2. Effectuer des analyses histopathologiques et génétiques/d'expression protéique des tissus valvulaires pour documenter l'infiltration/rétention/modification lipidique et les activités inflammatoires et ostéoblastiques dans les anomalies métaboliques, l'âge, le phénotype valvulaire et la densité minérale osseuse.
3. Étudier la relation entre les déterminants cardio-métaboliques : i) les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (hypercholestérolémie, hypertension, tabagisme), ii) la quantité de graisse viscérale et les anomalies métaboliques associées à l'obésité viscérale et les variables de résultat : i) la progression de la calcification de la valve aortique et sténose, calcification et raidissement de l'aorte, perte minérale osseuse et remodelage myocardique, fibrose et dysfonctionnement, ii) survenue d'effets indésirables, iii) infiltration/rétention/modification lipidique, activités inflammatoires/ostéoblastiques dans la valve
4. Déterminer si l'impact de ces déterminants cardio-métaboliques sur la progression de la maladie diffère selon l'âge, le sexe, le phénotype BAV et le degré de calcification de la valve aortique au départ.
5. Examiner la relation entre valve aortique/aorte/coronaire (c.-à-d. ectopique) la calcification et la densité minérale osseuse et déterminer l'impact des facteurs cardio-métaboliques et du métabolisme minéral sur cette relation.
6. Examiner la contribution respective de la calcification/sténose de la valve aortique, de la calcification/rigidité de l'aorte, de la calcification coronarienne, de la densité osseuse et de la fibrose myocardique à la survenue de résultats cliniques dans cette cohorte de SA.