Метаболические детерминанты прогрессирования аортального стеноза (PROGRESSA)

Гипотезы следующие: (1) Метаболические нарушения, связанные с висцеральным ожирением, увеличивают: i) прогрессирование кальцификации и стеноза аортального клапана, кальцификации и жесткости аорты и, таким образом, общей гемодинамической нагрузки на ЛЖ; 2) прогрессирование гипертрофии, фиброза и дисфункции миокарда, 3) снижение минеральной плотности кости и 4) возникновение нежелательных явлений у пациентов с АС. (2) В частности, резистентность к инсулину, малые, плотные фенотипы ЛПНП и ЛПВП, повышенный окислительный стресс и воспалительное состояние, а также активация РАС действуют синергетически, чтобы: i) способствовать инфильтрации, задержке и модификации липидов в тканях клапанов и артерий. 2) усиливают воспалительный и остеобластический ответ на окисленные липиды, 3) активируют апоптоз ВИК и апоптоз-опосредованную кальцификацию аортального клапана и аорты, 4) способствуют активности остеокластов и деминерализации в костных тканях (парадокс кальцификации) (рис. 1 и 6). Эти механизмы преобладают у пациентов среднего возраста, тогда как дисбаланс ядерных корегуляторов, изменение системы адипокинов, нарушение регуляции минерального обмена и потеря ингибиторов кальцификации являются основными механизмами, способствующими у пожилых (рис. 1,5,6). Вклад висцерального ожирения в прогрессирование заболевания более важен у пациентов со слабо или умеренно кальцинированными клапанами, чем у пациентов с сильно кальцифицированными клапанами. В последнем случае на дальнейшее прогрессирование кальцификации и стеноза преимущественно влияет нарушение регуляции минерального обмена. (3) Изменение энергетических субстратов миокарда и баланса синтеза/деградации белка, связанное с висцеральным ожирением и резистентностью к инсулину, усиливает развитие гипертрофии и фиброза миокарда в ответ на перегрузку давлением и ускоряет прогрессирование дисфункции миокарда (рис. 7 и 8). Неблагоприятное ремоделирование ЛЖ и фиброз, возникающие в результате синергетического эффекта перегрузки давлением и нарушения метаболизма, предрасполагают к возникновению парадоксального АС с низким кровотоком и сердечных событий.

Общие цели исследования заключаются в выяснении механизмов, участвующих в патогенезе АС, и выявлении метаболических факторов, определяющих прогрессирование: i) кальцификации и стеноза аортального клапана; ii) кальцификация и жесткость аорты, iii) ремоделирование миокарда, фиброз и дисфункция; и iv) клинические исходы в популяции больных АС.

Конкретными целями исследования являются:

1. Получить и проанализировать: i) метаболический профиль, ii) прогрессирование кальцификации аортального клапана, аорты и коронарной артерии, измеренное с помощью КТ, iii) гемодинамическое прогрессирование стеноза клапана с помощью допплер-эхокардиографии, iv) прогрессирование ремоделирования миокарда, фиброз и дисфункция по данным МРТ, v) изменение минеральной плотности кости по данным DXA, vi) возникновение клинических исходов (ЗАК или смерть) и vii) клапанные ткани, эксплантированные во время ЗАК, в серии из 280 пациентов с КАК.
2. Провести гистопатологический и генетический/белковый анализ экспрессии тканей клапана для документирования липидной инфильтрации/удержания/модификации, а также воспалительной и остеобластной активности в рамках метаболических нарушений, возраста, фенотипа клапана и минеральной плотности кости.
3. Изучить взаимосвязь между кардиометаболическими детерминантами: i) традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, курение), ii) количеством висцерального жира и метаболическими нарушениями, связанными с висцеральным ожирением, и переменными исхода: i) прогрессированием кальцификации аортального клапана. и стеноз, кальцификация и жесткость аорты, потеря минеральных веществ костной ткани и ремоделирование миокарда, фиброз и дисфункция, ii) возникновение неблагоприятных исходов, iii) липидная инфильтрация/задержка/модификация, воспалительная/остеобластная активность в клапане
4. Определить, различается ли влияние этих кардиометаболических детерминант на прогрессирование заболевания в зависимости от возраста, пола, фенотипа ДАК и степени кальцификации аортального клапана на исходном уровне.
5. Чтобы изучить взаимосвязь между аортальным клапаном/аортой/коронарным (т.е. эктопические) кальцификации и минеральной плотности костной ткани и определяют влияние на эту взаимосвязь факторов кардиометаболического и минерального обмена.
6. Изучить соответствующий вклад кальцификации/стеноза аортального клапана, кальцификации/ригидности аорты, коронарной кальцификации, плотности костей и фиброза миокарда в возникновение клинических исходов в этой когорте АС.