Metaboliczne determinanty progresji zwężenia zastawki aortalnej (PROGRESSA)

Hipotezy są następujące: (1) Zaburzenia metaboliczne związane z nasileniem otyłości trzewnej: i) postęp zwapnienia i zwężenia zastawki aortalnej, zwapnienia i sztywności aorty, a tym samym globalnego obciążenia hemodynamicznego wywieranego na LV; ii) postęp przerostu, zwłóknienia i dysfunkcji mięśnia sercowego, iii) utrata gęstości mineralnej kości oraz iv) występowanie zdarzeń niepożądanych u pacjentów z ZA. (2) Konkretnie, oporność na insulinę, małe, gęste fenotypy LDL i HDL, nasilony stres oksydacyjny i stan zapalny oraz aktywacja RAS działają synergistycznie, aby: i) promować infiltrację, retencję i modyfikację lipidów w tkankach zastawek i tętnic , ii) wzmacniają odpowiedź zapalną i osteoblastyczną na utlenione lipidy, iii) aktywują apoptozę VIC i zwapnienie zastawki aorty i aorty za pośrednictwem apoptozy, iv) promują aktywność osteoklastów i demineralizację w tkankach kostnych (paradoks zwapnienia) (ryc. 1 i 6). Mechanizmy te przeważają u pacjentów w średnim wieku, podczas gdy brak równowagi w koregulatorach jądrowych, zmiana układu adipokin, rozregulowanie metabolizmu mineralnego i inhibitory utraty wapnia są głównymi mechanizmami przyczyniającymi się do tego u osób starszych (ryc. 1,5,6). Udział otyłości trzewnej w progresji choroby jest ważniejszy u pacjentów z słabo lub średnio uwapnionymi zastawkami niż u pacjentów z mocno uwapnionymi zastawkami. W tym ostatnim na dalszy postęp zwapnień i zwężeń wpływa przede wszystkim rozregulowanie gospodarki mineralnej. (3) Zmiana substratów energetycznych mięśnia sercowego i równowagi syntezy / degradacji białek związana z otyłością trzewną i insulinoopornością wzmacnia rozwój przerostu i zwłóknienia mięśnia sercowego w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniowe i przyspiesza postęp dysfunkcji mięśnia sercowego (ryc. 7 i 8). Niekorzystna przebudowa i włóknienie LV wynikające z synergistycznego działania przeciążenia ciśnieniowego i dysmetabolizmu predysponują do wystąpienia paradoksalnego niskiego przepływu AS i incydentów sercowych.

Ogólnym celem badania jest wyjaśnienie mechanizmów zaangażowanych w patogenezę AS oraz identyfikacja czynników metabolicznych warunkujących progresję: i) zwapnienia i zwężenia zastawki aortalnej; ii) zwapnienie i sztywność aorty, iii) przebudowa mięśnia sercowego, zwłóknienie i dysfunkcja; oraz iv) wyniki kliniczne w populacji AS.

Szczegółowe cele badania to:

1. Uzyskanie i analiza: i) profilu metabolicznego, ii) progresji zwapnień zastawki aortalnej, aorty i tętnic wieńcowych mierzonej za pomocą tomografii komputerowej, iii) hemodynamicznej progresji zwężenia zastawki za pomocą echokardiografii dopplerowskiej, iv) progresji przebudowy mięśnia sercowego, zwłóknienie i dysfunkcja w badaniu MRI, v) zmiana gęstości mineralnej kości w badaniu DXA, vi) występowanie objawów klinicznych (AVR lub zgon) oraz vii) usunięcie tkanek zastawek w czasie AVR u serii 280 pacjentów z JAK.
2. Przeprowadzanie analiz histopatologicznych i genetycznych/ekspresyjnych tkanek zastawek w celu udokumentowania infiltracji/retencji/modyfikacji lipidów oraz czynności zapalnych i osteoblastycznych w obrębie nieprawidłowości metabolicznych, wieku, fenotypu zastawki i gęstości mineralnej kości.
3. Zbadanie zależności pomiędzy determinantami kardiometabolicznymi: i) tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu), ii) ilością trzewnej tkanki tłuszczowej i nieprawidłowościami metabolicznymi związanymi z otyłością trzewną oraz zmiennymi wynikowymi: i) progresja zwapnień zastawki aortalnej i zwężenia, zwapnienia i usztywnienia aorty, utraty minerałów kostnych i przebudowy mięśnia sercowego, zwłóknienia i dysfunkcji, ii) wystąpienia działań niepożądanych, iii) naciekania/retencji/modyfikacji lipidów, aktywności zapalnej/osteoblastycznej w zastawce
4. Określenie, czy wpływ tych determinant sercowo-metabolicznych na progresję choroby różni się w zależności od wieku, płci, fenotypu BAV i stopnia zwapnienia zastawki aortalnej na początku badania.
5. Aby zbadać związek między zastawką aortalną/aortą/naczyniem wieńcowym (tj. ektopowe) zwapnienia i gęstość mineralną kości oraz określić wpływ czynników kardiometabolicznych i metabolizmu mineralnego na tę zależność.
6. Zbadanie odpowiedniego wpływu zwapnienia/zwężenia zastawki aortalnej, zwapnienia/sztywności aorty, zwapnienia naczyń wieńcowych, gęstości kości i zwłóknienia mięśnia sercowego na występowanie wyników klinicznych w tej kohorcie AS.