Aorttastenoosin etenemisen aineenvaihduntatekijät (PROGRESSA)

Hypoteesit ovat: (1) Viskeraaliseen liikalihavuuteen liittyvät aineenvaihduntahäiriöt lisääntyvät: i) aorttaläpän kalkkeutumisen ja ahtauman, aortan kalkkeutumisen ja jäykkyyden eteneminen ja siten LV:hen kohdistuva globaali hemodynaaminen kuormitus; ii) sydänlihaksen hypertrofian, fibroosin ja toimintahäiriön eteneminen, iii) luun mineraalitiheyden väheneminen ja iv) haittatapahtumien esiintyminen potilailla, joilla on AS. (2) Erityisesti insuliiniresistenssi, pienet, tiheät LDL- ja HDL-fenotyypit, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja tulehdustila sekä RAS:n aktivaatio vaikuttavat synergistisesti: i) edistäen lipidien infiltraatiota, retentiota ja modifikaatiota läppä- ja valtimokudoksissa. ii) tehostaa tulehduksellista ja osteoblastista vastetta hapettuneille lipideille, iii) aktivoi VIC-solujen apoptoosia ja apoptoosivälitteistä aorttaläpän ja aortan kalkkeutumista, iv) edistää osteoklastista aktiivisuutta ja demineralisaatiota luukudoksissa (kalkkiutumisparadoksi) (kuviot 3). 1&6). Nämä mekanismit ovat vallitsevia keski-ikäisillä potilailla, kun taas tuman yhteissäätelijöiden epätasapaino, adipokiinijärjestelmän muutokset, mineraaliaineenvaihdunnan häiriöt ja kalkkeutumisen estäjät ovat tärkeimmät myötävaikuttavat mekanismit iäkkäillä ihmisillä (kuvat 4). 1,5,6). Viskeraalisen liikalihavuuden vaikutus taudin etenemiseen on tärkeämpi potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti kalkkiläpät kuin niillä, joiden läpät ovat voimakkaasti kalkkeutuneet. Jälkimmäisessä kalkkeutumisen ja ahtauman etenemiseen edelleen vaikuttaa pääasiassa mineraaliaineenvaihdunnan häiriö. (3) Sydänlihaksen energeettisten substraattien ja proteiinisynteesin/hajoamisen tasapainon muuttuminen, joka liittyy viskeraaliseen liikalihavuuteen ja insuliiniresistenssiin, voimistaa sydänlihaksen liikakasvun ja fibroosin kehittymistä vasteena paineen ylikuormitukselle ja nopeuttaa etenemistä sydänlihaksen toimintahäiriöön (kuvat 1). 7&8). Haitallinen LV:n uusiutuminen ja fibroosi, jotka johtuvat paineen ylikuormituksen ja aineenvaihduntahäiriön synergistisista vaikutuksista, altistavat paradoksaalisten matalan virtauksen AS:n ja sydäntapahtumien esiintymiselle.

Tutkimuksen yleisinä tavoitteina on selvittää AS:n patogeneesiin vaikuttavia mekanismeja ja tunnistaa metaboliset tekijät, jotka määräävät: i) aorttaläpän kalkkeutumisen ja ahtauman; ii) aortan kalkkeutuminen ja jäykkyys, iii) sydänlihaksen uusiutuminen, fibroosi ja toimintahäiriö; ja iv) kliiniset tulokset AS-populaatiossa.

Tutkimuksen erityistavoitteet ovat:

1. Saadakseen ja analysoidakseen: i) aineenvaihduntaprofiilia, ii) aorttaläpän, aortan ja sepelvaltimon kalkkeutumisen etenemistä TT:llä mitattuna, iii) läppästenoosin hemodynaamista etenemistä Doppler-kaikukardiografialla, iv) sydänlihaksen uudelleenmuotoilun etenemistä, fibroosi ja MRI:n toimintahäiriöt, v) DXA:n aiheuttama muutos luun mineraalitiheydessä, vi) kliinisten tulosten esiintyminen (AVR tai kuolema) ja vii) läppäkudokset, jotka on eksplantoitu AVR:n aikana 280 potilaan sarjassa, jolla oli KUTEN.
2. Suorittaa histopatologisia ja geneettisiä/proteiiniekspressioanalyysejä läppäkudoksille lipidien infiltraation/retention/modifikaatioiden ja tulehduksellisten ja osteoblastisten aktiivisuuksien dokumentoimiseksi aineenvaihdunnan poikkeavuuksien, iän, läppäfenotyypin ja luun mineraalitiheyden puitteissa.
3. Kardio-aineenvaihduntatekijöiden välisen yhteyden tutkiminen: i) perinteiset kardiovaskulaariset riskitekijät (hyperkolesterolemia, verenpainetauti, tupakointi), ii) viskeraalisen rasvan määrä ja viskeraaliseen liikalihavuuteen liittyvät aineenvaihduntahäiriöt ja tulosmuuttujat: i) aorttaläpän kalkkeutumisen eteneminen ja ahtauma, aortan kalkkeutuminen ja jäykistyminen, luun mineraalien menetys ja sydänlihaksen uudelleenmuotoilu, fibroosi ja toimintahäiriöt, ii) haittavaikutusten esiintyminen, iii) lipidien infiltraatio/retentio/muutos, tulehduksellinen/osteoblastinen toiminta läppässä
4. Sen määrittämiseksi, onko näiden kardiometabolisten tekijöiden vaikutus taudin etenemiseen erilainen iän, sukupuolen, BAV-fenotyypin ja aorttaläpän kalkkiutumisasteen mukaan lähtötilanteessa.
5. Tutkia aorttaläpän/aortan/sepelvaltimon välistä suhdetta (ts. kohdunulkoinen) kalkkeutuminen ja luun mineraalitiheys ja määrittävät kardiometabolisten ja mineraalien aineenvaihdunnan tekijöiden vaikutuksen tähän suhteeseen.
6. Tutkia aorttaläpän kalkkeutumisen/stenoosin, aortan kalkkeutumisen/jäykkyyden, sepelvaltimon kalkkeutumisen, luun tiheyden ja sydänlihaksen fibroosin vastaavaa vaikutusta kliinisten tulosten esiintymiseen tässä AS-kohortissa.