Metabolske determinanter for progresjon av aortastenose (PROGRESSA)

Hypotesene er: (1) De metabolske abnormitetene knyttet til visceral fedme øker: i) progresjonen av aortaklaffforkalkning og stenose, av aortakalsifisering og stivhet, og derved av den globale hemodynamiske belastningen pålagt LV; ii) progresjon av myokardhypertrofi, fibrose og dysfunksjon, iii) tap av bentetthet, og iv) forekomst av uønskede hendelser hos pasienter med AS. (2) Spesifikt virker insulinresistens, de små, tette LDL- og HDL-fenotypene, forbedret oksidativt stress og inflammatorisk tilstand, og aktivering av RAS synergistisk for å: i) fremme infiltrasjon, retensjon og modifikasjon av lipider i klaffe- og arterielle vev. , ii) forsterke den inflammatoriske og osteoblastiske responsen på oksiderte lipider, iii) aktivere apoptose av VICs og apoptosemediert forkalkning av aortaklaffen og aorta, iv) fremme osteoklastisk aktivitet og demineralisering i beinvevet (kalsifiseringsparadoks) (Fig. 1&6). Disse mekanismene dominerer hos middelaldrende pasienter, mens ubalanse i nukleære koregulatorer, endring av adipokinsystemet, dysregulering av mineralmetabolismen og tapsforkalkningshemmere er de viktigste bidragende mekanismene hos eldre (fig. 1,5,6). Bidraget fra visceral fedme til sykdomsprogresjon er viktigere hos pasienter med lett eller moderat forkalkede klaffer enn hos de med kraftig forkalkede klaffer. I sistnevnte er videre progresjon av forkalkning og stenose hovedsakelig påvirket av dysregulering av mineralmetabolismen. (3) Endringen av myokardenergetiske substrater og proteinsyntese/nedbrytningsbalansen assosiert med visceral fedme og insulinresistens forsterker utviklingen av myokardhypertrofi og fibrose som svar på trykkoverbelastning og akselererer progresjonen til myokarddysfunksjon (fig. 7 og 8). Den uønskede LV-remodelleringen og fibrosen som følge av de synergistiske effektene av trykkoverbelastning og dysmetabolisme disponerer for forekomsten av paradoksale lavstrøms-AS og hjertehendelser.

De generelle målene for studien er å belyse mekanismene som er involvert i patogenesen av AS og å identifisere de metabolske faktorene som bestemmer progresjonen av: i) aortaklaffforkalkning og stenose; ii) aortaforkalkning og stivhet, iii) remodellering av myokard, fibrose og dysfunksjon; og iv) kliniske utfall i AS-populasjonen.

De spesifikke målene for studien er:

1. For å oppnå og analysere: i) den metabolske profilen, ii) progresjonen av aortaklaff, aorta og koronararterieforkalkning målt ved CT, iii) den hemodynamiske progresjonen av klaffestenose ved Doppler-ekkokardiografi, iv) progresjonen av myokardremodellering, fibrose og dysfunksjon ved MR, v) endringen i bentetthet ved DXA, vi) forekomsten av kliniske utfall (AVR eller død), og vii) klaffevevet eksplantert på tidspunktet for AVR i en serie på 280 pasienter med SOM.
2. For å utføre histopatologiske og genetiske/proteinekspresjonsanalyser av klaffevev for å dokumentere lipidinfiltrasjon/retensjon/modifikasjon og de inflammatoriske og osteoblastiske aktivitetene innenfor metabolske abnormiteter, alder, klaffefenotype og benmineraltetthet.
3. For å studere forholdet mellom kardio-metabolske determinanter: i) tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer (hyperkolesterolemi, hypertensjon, røyking), ii) mengde visceralt fett og metabolske abnormiteter assosiert med visceral fedme og utfallsvariablene: i) progresjon av aortaklaffforkalkning og stenose, forkalkning og stivning av aorta, tap av benmineral og remodellering av myokard, fibrose og dysfunksjon, ii) forekomst av uønskede utfall, iii) lipidinfiltrasjon/retensjon/modifikasjon, inflammatoriske/osteoblastiske aktiviteter i klaffen
4. For å bestemme om virkningen av disse kardiometabolske determinantene på sykdomsprogresjon er forskjellig i henhold til alder, kjønn, BAV-fenotype og grad av aortaklaffforkalkning ved baseline.
5. For å undersøke forholdet mellom aortaklaff/aorta/koronar (dvs. ektopisk) forkalkning og beinmineraltetthet og bestemme virkningen av kardiometabolske og mineralmetabolske faktorer på dette forholdet.
6. Å undersøke det respektive bidraget av aortaklaffforkalkning/stenose, aortaforkalkning/stivhet, koronarforkalkning, bentetthet og myokardfibrose til forekomsten av kliniske utfall i denne AS-kohorten.