전이성이거나 수술로 제거할 수 없는 고형 종양 또는 흑색종 환자 치료에 있어 카보잔티닙-에스-말레이트 및 베무라페닙

포함 기준:

• 임상시험의 용량 증량 부분에 참가한 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 고형 종양 악성종양이 있어야 하며 V600에서 v-raf 쥐 육종 바이러스성 암유전자 상동체(BRAF)에 돌연변이가 있는 것으로 분자적으로 확인되어야 합니다.
• 연구의 용량 확장 부분에 입력한 환자는 조직학적 및 분자학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 악성 흑색종을 가지고 있어야 하며 V600에서 BRAF에 돌연변이가 있는 것으로 확인되었습니다.
• 연구의 용량 증량 부분에 있는 환자는 이전 요법을 전혀 받지 않았거나 여러 번 받았을 수 있습니다.
• 용량 확장 부분의 환자는 이전 요법을 여러 번 받았을 수 있지만 이전 요법으로 선택적 BRAF 억제제(베무라페닙, 트라메티닙, Raf 키나제 억제제 LGX818[LGX818]를 포함하되 반드시 이에 국한되지는 않음)로 치료를 받았어야 합니다. 축적 조사관에 의해 해석된 바와 같이 적어도 4개월 동안 안정적인 질병 또는 질병 진행을 문서화했습니다. 진행을 결정하기 전에 필요한 BRAF 억제제를 사용한 최소 치료 기간이 없습니다. 선택적 BRAF 억제제에 대한 진행의 문서화는 이 연구에 등록하기 1개월 이전에 이루어지지 않았을 수 있습니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,000/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 × 정상 상한(ULN)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 3.0 × 제도적 정상 상한
• 크레아티닌 =< 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 혈청 알부민 >= 2.5g/dL
• 리파아제 < 2.0 × ULN 및 췌장염의 방사선학적 또는 임상적 증거 없음
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 1
• 혈청 인 칼슘 >= 정상 하한치(LLN)
• 혈청 마그네슘 >= LLN
• 혈청 칼륨 >= LLN
• 가임 여성은 스크리닝 시 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다. 가임 여성은 초경을 경험하고 외과적 불임 수술(자궁 절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소 절제술)을 성공적으로 수행하지 않았거나 폐경 후가 아닌 여성을 포함합니다. 폐경후는 무월경 >= 연속 12개월로 정의되며; 참고: 무월경이 이전 화학 요법, 항에스트로겐, 난소 억제 또는 기타 가역적 원인으로 인한 것일 가능성이 있는 경우 12개월 이상 무월경이었던 여성은 여전히 ​​가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 참여 기간 동안 및 XL184 투여 완료 후 4개월 동안 연구 이전에 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 가임 가능성이 있는 모든 피험자는 연구 과정 동안 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 4개월 동안 차단 방법과 두 번째 피임 방법을 모두 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 연구의 최대 내약 용량(MTD) 용량 확장 부분에 등록할 환자는 연구 치료제 투여 전에 진행성 측정 가능 질병(중추신경계[CNS] 전용 기반 질병 제외)이 있어야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• XL184(카보잔티닙) 또는 기타 중간엽-상피 전이(MET) 지시 요법으로 이전 치료

• 피험자는 방사선 요법을 받았습니다:

  • 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 흉강, 복부 또는 골반에 또는 진행 중인 합병증이 있거나 이전 방사선 요법으로부터 완전한 회복 및 치유가 없는 경우
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내 뼈 전이
• 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 후 6주 이내에 방사성 핵종 치료를 받았습니다.
• 피험자는 탈모증, 발진 및 기타 비임상적으로 유의미한 부작용(AE)을 제외한 모든 선행 요법으로 인한 독성으로부터 기준선 또는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) =< 등급 1로 회복되지 않았습니다.
• 피험자는 불안정한 뇌 전이 또는 경막외 질환이 있습니다. 전뇌 방사선 또는 방사선 수술로 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자 또는 이전에 방사선 또는 수술로 치료를 받은 경막외 질환이 있는 피험자는 치료 후 증상이 없고 연구 치료 시작 전 2주 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않은 피험자가 적격입니다(BRAF 억제제는 계속 투여해야 함). 가능하면 이 기간 동안) 연구 치료를 시작하기 최소 3개월 전에 완료된 경우 뇌 전이의 신경외과적 절제 또는 뇌 생검이 허용됩니다. 적격성을 확인하기 위해 알려진 뇌 전이가 있는 피험자에 대한 조영 증강 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI) 스캔을 사용한 기본 뇌 영상이 필요합니다. 발프로에이트, 벤조디아제핀, 가바펜틴, 라모트리진, 레베티라세탐, 티아가빈 및 조니사마이드를 포함하되 이에 국한되지 않는 비효소 유도 항간질제(NEIAED)인 경우에만 항경련제 사용이 허용됩니다.
• 피험자는 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 프로트롬빈 시간(PT)/국제 정규화 비율(INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 >= 1.3 x 실험실 ULN을 가집니다.
• 피험자는 와파린 또는 와파린 관련 제제, 헤파린, 트롬빈 ​​또는 인자 자반스(Xa) 억제제, 또는 항혈소판제(예: 클로피도그렐)와 같은 항응고제를 사용하여 치료 용량으로 동시 치료를 필요로 합니다. 저용량 아스피린(=< 81mg/일), 저용량 와파린(=< 1mg/일) 및 예방적 저분자량 헤파린(LMWH)이 허용됩니다.

• 피험자는 강력한 시토크롬 P450 계열 3, 하위 계열 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4) 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트)의 만성 동시 치료를 필요로 합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 한약재; 사이토크롬 P450(CYP450)) 패밀리 1, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 2(1A2), 3A4 및 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩티드 9(2C9)에 의해 주로 대사되는 병용 약물 및 CYP3A4를 강력하게 억제하거나 유도하는 약물 베무라페닙과 함께 주의하여 사용하십시오. 아래 나열된 약물 범주를 사용하는 경우 약물 노출 및 독성의 잠재적 변화에 대해 주의해서 모니터링해야 합니다.

  • 비스테로이드성 항염증제(NSAID)(예: 이부프로펜, 디클로페낙, 멜록시캄)
  • 경구 혈당 강하제(예: 톨부타미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드)
  • 항고혈압제(예: losartan, irbesartan, torsemide)
  • 항경련제(예: 페니토인)
  • 항응고제(예: 와파린)

  • 지질 저하제(예: 스타틴)

    • 베무라페닙을 교정된 QT 간격(QTc) 연장 또는 심부정맥을 유발하는 약물과 병용 투여하는 경우, 환자가 심장 부정맥에 소인이 될 수 있는 기존의 심장 질환 또는 심전도(ECG) 이상이 있는 경우 주의해야 합니다.
    • 연구자는 QT 간격 연장에 영향을 줄 수 있는 약물 및/또는 보충제를 복용 중인 환자를 면밀히 모니터링해야 합니다. 이러한 제제에는 테르페나딘, 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 소탈롤, 프로부콜, 베프리딜, 할로페리돌, 리스페리돈, 인다파미드 및 부정맥 가능성이 있는 기타 약물이 포함되나 이에 국한되지 않습니다.

• 피험자는 다음 중 하나를 경험했습니다.

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의한 위장관 출혈
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 적혈구 0.5티스푼(2.5mL) 이상을 객혈
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 기타 모든 징후
• 피험자는 공동화 폐 병변(들)의 방사선학적 증거를 가지고 있습니다.
• 피험자는 주요 혈관과 접촉, 침범 또는 둘러싸는 종양이 있습니다.
• 대상자는 카보잔티닙의 첫 투여 전 28일 이내에 위장관(GI)관(식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문)을 침범한 증거가 있거나 기관내 또는 기관지 종양의 증거가 있는 경우

• 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

  • 다음을 포함한 심혈관 질환:

    • 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 당시 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(심각)
    • 연구 치료제의 첫 투여 후 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mmHg 수축기 또는 > 90 mmHg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압
    • 선천성 긴 QT 증후군 또는 부정맥 가능성이 있는 약물을 사용한 적극적인 치료의 병력

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

      • 불안정 협심증
      • 임상적으로 중요한 심장 부정맥
      • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 또는 기타 허혈 사건 포함)
      • 심근 경색증
      • 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증 사건(참고: 정맥 필터가 있는 피험자[예: 대정맥 필터]는 이 연구에 적합하지 않음)

  • 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장 장애 특히:

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 다음 중 임의의 것

      • 위장관 점막을 침범한 복강내 종양/전이
      • 활성 소화성 궤양 질환
      • 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염
      • 흡수장애 증후군

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

      • 복부 누공
      • 위장 천공
      • 장 폐쇄 또는 위 출구 폐쇄
      • 복강 내 농양; 참고: 복강 내 농양의 완전한 해소는 카보잔티닙으로 치료를 시작하기 전에 농양이 연구 치료의 첫 번째 용량보다 6개월 이상 전에 발생한 경우에도 확인되어야 합니다.
  • 연구 요법의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 경피적 내시경 위루술(PEG) 튜브 배치를 포함하여 누공 형성 위험이 높은 기타 장애

  • 다음과 같은 기타 임상적으로 중요한 장애:

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 감염
    • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
    • 장기 이식의 역사
    • 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 동시에 보상되지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 장애
    • 다음과 같은 대수술 이력:
    • 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내 또는 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 6개월 이내에 대수술
    • 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 1개월 이내 또는 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내에 경미한 수술
  • 또한, 수술 시점과 관계없이 카보잔티닙 초회 투여 최소 28일 전에 이전 수술로 인한 완전한 상처 치유가 확인되어야 합니다.
• 피험자는 정제를 삼킬 수 없습니다.
• 피험자는 무작위화 전 28일 이내에 Fridericia 공식(QTcF) > 500ms로 계산된 수정된 QT 간격을 가집니다.
• 피험자는 연구 프로토콜을 준수하거나 조사자 또는 피지명인과 완전히 협력할 수 없거나 이를 원하지 않습니다.
• 질병 특이적 연구의 경우: 피험자는 전신 치료가 필요한 다른 악성 종양에 대한 연구 치료 시작 2년 이내에 증거가 있었습니다.
• XL184 또는 베무라페닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 이 연구에서 치료를 받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 조합 항레트로바이러스 요법을 받을 수 없습니다.