Kabotsantinibi-S-malaatti ja vemurafenibi hoidettaessa potilaita, joilla on kiinteitä kasvaimia tai melanooma, joka on metastaattinen tai jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla, jotka otetaan kokeen annoksen korotusosuuteen, on oltava histologisesti vahvistettu kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolla on molekyylisesti vahvistettu mutaatio v-raf-hiiren sarkoomaviruksen onkogeenihomologissa (BRAF) V600:ssa
• Potilailla, jotka on otettu tutkimuksen annoksen laajennusosaan, on oltava histologisesti ja molekyylisesti vahvistettu pahanlaatuinen melanooma, joka on metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen ja jolla on havaittu olevan mutaatio BRAF:ssa V600:ssa
• Potilailla, jotka osallistuivat tutkimuksen annoksen korotusosaan, ei ehkä ole ollut yhtään aikaisempaa hoitoa tai niitä ei ole ollut lainkaan.
• Potilailla, jotka kuuluvat annoksen lisäysosaan, voi olla mikä tahansa aikaisempi hoitomuoto, mutta niitä on hoidettu selektiivisellä BRAF-inhibiittorilla (mukaan lukien, mutta ei välttämättä niihin rajoittuen vemurafenibi, trametinibi, Raf-kinaasinestäjä LGX818 [LGX818]) aiemmana hoitolinjanaan ja hänellä oli dokumentoitu stabiili sairaus vähintään 4 kuukauden ajan tai taudin eteneminen tutkijan tulkitsemana; BRAF-inhibiittorihoidon vähimmäisaikaa ei vaadita ennen etenemisen määrittämistä; Selektiivisen BRAF-inhibiittorin etenemisen dokumentointi ei ehkä ole tapahtunut yli kuukautta ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 × normaalin yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 × ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl
• Lipaasi < 2,0 × ULN ja ei radiologista tai kliinistä näyttöä haimatulehduksesta
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1
• Seerumin fosforikalsium >= normaalin alaraja (LLN)
• Seerumin magnesium >= LLN
• Seerumin kalium >= LLN
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa; hedelmällisessä iässä oleviin naisiin kuuluvat naiset, jotka ovat kokeneet kuukautisten ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligatointi tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla; postmenopaussi määritellään amenorreaksi >= 12 peräkkäistä kuukautta; huomautus: naiset, joilla on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta, katsotaan edelleen hedelmälliseksi, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, munasarjojen supressiosta tai jostain muusta palautuvasta syystä
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta XL184-annon päättymisen jälkeen; kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
• Potilailla, jotka otetaan mukaan tutkimuksen suurimman siedetyn annoksen (MTD) annoksen laajennusosaan, on oltava etenevä mitattavissa oleva sairaus (pois lukien keskushermostoon [CNS] perustuva sairaus) ennen tutkimushoidon antamista
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito XL184:llä (kabotsantinibi) tai muulla mesenkymaali-epiteelisiirtymähoidolla (MET)

• Kohde on saanut sädehoitoa:

  • rintaonteloon, vatsaan tai lantioon 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai sillä on meneillään olevia komplikaatioita tai se ei ole täysin toipunut tai parantunut aikaisemmasta sädehoidosta
  • luun etäpesäkkeisiin 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kohde on saanut radionuklidihoitoa 6 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Potilas ei ole toipunut lähtötilanteesta tai haittatapahtumien yleisistä terminologiakriteereistä (CTCAE) =< aste 1 toksisuudesta, joka johtuu kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi hiustenlähtöön, ihottumaan ja muihin ei-kliinisesti merkittäviin haittatapahtumiin (AE)
• Potilaalla on epästabiileja aivoetastaasseja tai epiduraalinen sairaus; potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä ja joita hoidetaan kokoaivosäteilyllä tai radiokirurgialla tai epiduraalisairautta sairastavat henkilöt, joita on aiemmin hoidettu sädehoidolla tai leikkauksella ja jotka ovat oireettomia hoidon jälkeen eivätkä tarvitse steroidihoitoa 2 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia (BRAF-estäjän käyttöä tulee jatkaa tämän ajanjakson ajan, jos mahdollista); aivometastaasien neurokirurginen resektio tai aivobiopsia on sallittu, jos se on tehty vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista; kelpoisuuden vahvistamiseksi vaaditaan aivojen peruskuvaus kontrastitehosteella tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) koehenkilöille, joilla on tunnettuja aivoetastaasseja; kouristuksia ehkäisevien lääkkeiden käyttö on sallittua vain, jos ne ovat ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (NEIAED), mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, valproaatti, bentsodiatsepiinit, gabapentiini, lamotrigiini, levetirasetaami, tiagabiini ja tsonisamidi
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi >= 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kohde vaatii samanaikaista hoitoa terapeuttisilla annoksilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla tai varfariiniin liittyvillä aineilla, hepariinilla, trombiinilla tai tekijä xabaanien (Xa) estäjillä tai verihiutaleiden vastaisilla aineilla (esim. klopidogreelilla); pieniannoksinen aspiriini (=< 81 mg/vrk), pieniannoksinen varfariini (=< 1 mg/vrk) ja profylaktinen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ovat sallittuja

• Kohde vaatii kroonista samanaikaista hoitoa vahvojen sytokromi P450:n perheen 3, alaryhmän A, polypeptidi 4:n (CYP3A4) indusoijien (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja John's W.); osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäisten tuotteiden; Samanaikaiset lääkkeet, jotka metaboloituvat ensisijaisesti sytokromi P450 (CYP450) ) perheen 1, alaryhmän A, polypeptidin 2 (1A2), 3A4 ja perheen 2, alaperheen C, polypeptidin 9 (2C9) toimesta sekä lääkkeiden, jotka estävät tai indusoivat voimakkaasti CYP3A4:ää käytettävä varoen vemurafenibin kanssa; alla lueteltuja lääkeluokkia, jos niitä käytetään, tulee tarkkailla varoen mahdollisten muutosten varalta lääkealtistuksessa ja toksisuudessa

  • Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID:t) (esim. ibuprofeeni, diklofenaakki, meloksikaami)
  • Suun kautta otettavat hypoglykeemiset aineet (esim. tolbutamidi, glipitsidi, glyburidi, glimepiridi)
  • Verenpainelääkkeet (esim. losartaani, irbesartaani, torsemidi)
  • Antikonvulsantit (esim. fenytoiini)
  • Antikoagulantit (esim. varfariini)

  • lipidejä alentavat lääkkeet (esim.

    • Varovaisuutta on noudatettava, kun vemurafenibia annetaan samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, jotka aiheuttavat korjattua QT-ajan (QTc) pidentymistä tai sydämen rytmihäiriötä, ja jos potilaalla on jo sydänsairaus tai EKG:n poikkeavuus, joka voi altistaa sydämen rytmihäiriöille.
    • Tutkijoiden tulee seurata tarkasti potilaita, jotka käyttävät lääkkeitä ja/tai lisäravinteita, jotka voivat vaikuttaa QT-ajan pidentymiseen; tällaisia ​​aineita ovat, mutta eivät rajoitu niihin, terfenadiini, kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi, sotaloli, probukoli, bepridiili, haloperidoli, risperidoni, indapamidi ja muut lääkkeet, joilla on rytmihäiriöpotentiaalia

• Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • >= 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista)
• Kohdeella on kasvain, joka on kosketuksissa tärkeisiin verisuoniin, tunkeutuu niihin tai ympäröi niitä
• Potilaalla on todisteita maha-suolikanavan (GI) (ruokatorven, mahalaukun, ohutsuolen, peräsuolen tai peräaukon) tunkeutuneesta kasvaimesta tai merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana
    • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mmHg systolinen tai > 90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
    • Mikä tahansa aiempi synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai aktiivinen hoito lääkkeillä, joilla on potentiaalinen rytmihäiriö

    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

      • Epästabiili angina pectoris
      • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
      • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA] tai muu iskeeminen tapahtuma)
      • Sydäninfarkti
      • Tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (Huomautus: henkilöt, joilla on laskimosuodatin [esim. onttolaskimosuodatin] eivät kelpaa tähän tutkimukseen)

  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

    • Mikä tahansa seuraavista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Vatsansisäinen kasvain / etäpesäkkeet tunkeutuvat GI-limakalvoon
      • Aktiivinen peptinen haavasairaus
      • Tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus
      • Imeytymishäiriö

    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

      • Vatsan fisteli
      • Ruoansulatuskanavan perforaatio
      • Suolen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos
      • Vatsa-absessi; Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabotsantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Muut häiriöt, joihin liittyy suuri fistelin muodostumisriski, mukaan lukien perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia (PEG) putken asettaminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

    • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Vakava parantumaton haava/haava/luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Elinsiirron historia
    • Samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen toimintahäiriö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Suuren leikkauksen historia seuraavasti:
    • Suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut, tai 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavakomplikaatioita oli
    • Pieni leikkaus kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut, tai 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavakomplikaatioita oli
  • Lisäksi haavan täydellinen paraneminen aikaisemmasta leikkauksesta on vahvistettava vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta riippumatta leikkauksen ajankohdasta.
• Tutkittava ei pysty nielemään tabletteja
• Potilaalla on Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettu korjattu QT-aika > 500 ms 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista
• Tutkittava ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan tai tutkijan kanssa
• Tautikohtaiset tutkimukset: tutkittavalla on ollut todisteita 2 vuoden kuluessa tutkimuksen aloittamisesta toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka vaati systeemistä hoitoa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin XL184 tai vemurafenibi
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia