Cabozantinib-S-Malate 和 Vemurafenib 治疗转移性或无法通过手术切除的实体瘤或黑色素瘤患者

纳入标准：

• 进入试验剂量递增部分的患者必须具有经组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤恶性肿瘤，并且经分子证实在 v-raf 小鼠肉瘤病毒癌基因同系物 (BRAF) V600 处存在突变
• 进入研究剂量扩展部分的患者必须具有经组织学和分子学证实的转移性或不可切除的恶性黑色素瘤，并且被发现在 BRAF V600 处存在突变
• 研究剂量递增部分的患者可能没有接受过或接受过任何数量的既往治疗
• 剂量扩展部分的患者可能有任何数量的既往治疗，但必须接受过选择性 BRAF 抑制剂（包括但不限于 vemurafenib、曲美替尼、Raf 激酶抑制剂 LGX818 [LGX818]）作为其既往治疗线，并且已经记录了至少 4 个月的稳定疾病或疾病进展，正如招募研究者所解释的那样；在确定进展之前，没有要求 BRAF 抑制剂治疗的最短时间；选择性 BRAF 抑制剂的进展记录可能不会在参加本研究前超过 1 个月发生
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 × 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 × 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 × ULN 或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL
• 脂肪酶 < 2.0 × ULN 且无胰腺炎的放射学或临床证据
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1
• 血清磷钙 >= 正常下限 (LLN)
• 血清镁 >= LLN
• 血清钾 >= LLN
• 有生育能力的女性在筛选时必须进行阴性妊娠试验；有生育能力的女性包括月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月；注意：如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 XL184 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施；所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法
• 参加研究的最大耐受剂量 (MTD) 剂量扩展部分的患者必须在给予研究治疗之前患有进行性可测量疾病（不包括仅基于中枢神经系统 [CNS] 的疾病）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 先前使用 XL184（卡博替尼）或其他间充质上皮转化 (MET) 定向疗法进行治疗

• 受试者接受过放射治疗：

  • 在研究治疗的首次给药前 3 个月内发生过胸腔、腹部或骨盆，或有持续的并发症，或未从先前的放疗中完全恢复和愈合
  • 研究治疗药物首次给药前 14 天内发生骨转移
• 受试者在首次接受研究治疗后 6 周内接受过放射性核素治疗
• 由于除脱发、皮疹和其他非临床显着不良事件 (AE) 之外的所有先前治疗，受试者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级
• 受试者有不稳定的脑转移或硬膜外疾病；接受过全脑放疗或放射外科治疗的脑转移受试者或先前接受过放疗或手术治疗的硬膜外疾病受试者在治疗后无症状且在开始研究治疗前 2 周内不需要类固醇治疗符合条件（BRAF 抑制剂应继续使用如果可能的话，度过这段时间）；如果在开始研究治疗前至少 3 个月完成，则允许进行脑转移瘤的神经外科切除术或脑活检；需要使用对比增强计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描对已知脑转移的受试者进行基线脑成像，以确认资格；只有非酶诱导抗癫痫药物 (NEIAED) 才允许使用抗惊厥药物，包括但不限于丙戊酸盐、苯二氮卓类药物、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、噻加宾和唑尼沙胺
• 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 >= 1.3 x 实验室 ULN
• 受试者需要以治疗剂量伴随治疗与抗凝剂例如华法林或华法林相关剂、肝素、凝血酶或因子xabans (Xa)抑制剂或抗血小板剂（例如，氯吡格雷）；允许使用低剂量阿司匹林（=< 81 毫克/天）、低剂量华法林（=< 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)

• 受试者需要强细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）的慢性伴随治疗；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品；主要由细胞色素 P450 (CYP450) 家族 1、亚家族 A、多肽 2 (1A2)、3A4 和家族 2、亚家族 C、多肽 9 (2C9) 代谢的伴随药物以及强烈抑制或诱导 CYP3A4 的药物应与 vemurafenib 慎用；如果使用下面列出的药物类别，应谨慎监测药物暴露和毒性的潜在变化

  • 非甾体抗炎药 (NSAID)（例如布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康）
  • 口服降糖药（例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲）
  • 抗高血压药（例如氯沙坦、厄贝沙坦、托拉塞米）
  • 抗惊厥药（例如苯妥英钠）
  • 抗凝剂（例如华法林）

  • 降脂药物（例如他汀类药物）

    • 当威罗非尼与​​导致校正 QT 间期 (QTc) 延长或心律失常的药物共同给药时，以及当患者有预先存在的心脏病或心电图 (ECG) 异常可能使他们易患心律失常时，应谨慎
    • 研究人员应密切监测服用可能影响 QT 间期延长的药物和/或补充剂的患者；这些药物包括但不限于特非那定、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔、普罗布考、苄普地尔、氟哌啶醇、利培酮、吲达帕胺和其他可能导致心律失常的药物

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血 >= 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者的肿瘤接触、侵入或包裹任何主要血管
• 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵入胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
    • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mmHg 收缩压，或 > 90 mmHg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
    • 任何先天性长 QT 综合征病史或使用可能导致节律失常的药物进行积极治疗

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 不稳定型心绞痛
      • 有临床意义的心律失常
      • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
      • 心肌梗塞
      • 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：有静脉滤器的受试者 [例如 vena cava filter] 不符合本研究的条件）

  • 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

    • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况

      • 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
      • 活动性消化性溃疡病
      • 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
      • 吸收不良综合征

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 腹瘘
      • 消化道穿孔
      • 肠梗阻或胃出口梗阻
      • 腹腔内脓肿；注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上
  • 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括首次研究治疗前 3 个月内的经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管放置

  • 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 研究治疗首次给药前 28 天内需要全身治疗的活动性感染
    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
    • 器官移植史
    • 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍
    • 大手术史如下：
    • 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行大手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 6 个月内进行大手术
    • 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 1 个月内进行小手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行小手术
  • 此外，必须在卡博替尼首次给药前至少 28 天确认先前手术的伤口完全愈合，无论手术时间如何
• 受试者无法吞咽药片
• 在随机分组前 28 天内，受试者的校正 QT 间期通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算 > 500 ms
• 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作
• 对于特定疾病的研究：受试者在研究治疗开始后的 2 年内有证据表明需要全身治疗的另一种恶性肿瘤
• 与 XL184 或 vemurafenib 具有相似化学或生物成分的化合物有关的过敏反应史
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格