Cabozantinib-S-Malate och Vemurafenib vid behandling av patienter med solida tumörer eller melanom som är metastaserande eller som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter som deltar i dosökningsdelen av prövningen måste ha en histologiskt bekräftad solid tumörmalignitet som är metastatisk eller icke-opererbar och molekylärt bekräftad att ha en mutation i v-raf murin sarkom viral onkogen homolog (BRAF) vid V600
• Patienter som ingår i dosexpansionsdelen av studien måste ha histologiskt och molekylärt bekräftat malignt melanom som är metastaserande eller icke-opererbart och som befinns ha en mutation i BRAF vid V600
• Patienter i dosökningsdelen av studien kan ha haft ingen eller hur många tidigare terapier som helst
• Patienter i dosexpansionsdelen kan ha ett valfritt antal tidigare terapier men måste ha behandlats med en selektiv BRAF-hämmare (inklusive men inte nödvändigtvis begränsade till vemurafenib, trametinib, Raf-kinashämmare LGX818 [LGX818]) som sin tidigare behandlingslinje, och hade dokumenterad stabil sjukdom i minst 4 månader eller sjukdomsprogression, enligt tolkningen av den aktuella utredaren; det finns ingen minimiperiod för behandling med en BRAF-hämmare som krävs innan progression fastställs; dokumentation av progression av en selektiv BRAF-hämmare får inte ha ägt rum mer än 1 månad före inskrivningen i denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 × övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 × institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Lipas < 2,0 × ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1
• Serumfosforkalcium >= undre normalgräns (LLN)
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening; kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala; postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd; notera: kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel orsak
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet. om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av XL184; alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.
• Patienter som ska inkluderas i den maximala tolererade dosen (MTD) dosexpansionsdelen av studien måste ha progressiv mätbar sjukdom (exklusive sjukdom baserad på endast centrala nervsystemet [CNS]) innan studiebehandlingen ges
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med XL184 (cabozantinib) eller annan mesenkymal-epitelial övergång (MET) riktad terapi

• Ämnet har fått strålbehandling:

  • Till brösthålan, buken eller bäckenet inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen, eller har pågående komplikationer, eller är utan fullständig återhämtning och läkning från tidigare strålbehandling
  • Till benmetastasering inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har fått radionuklidbehandling inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har inte återhämtat sig till baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci, hudutslag och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE)
• Patienten har instabila hjärnmetastaser eller epidural sjukdom; försökspersoner med hjärnmetastaser som behandlas med helhjärnsstrålning eller strålkirurgi eller patienter med epidural sjukdom som tidigare behandlats med strålning eller kirurgi och som är asymtomatiska efter behandling och inte behöver steroidbehandling under 2 veckor innan studiebehandling påbörjas är berättigade (BRAF-hämmare ska fortsättas genom denna period om möjligt); neurokirurgisk resektion av hjärnmetastaser eller hjärnbiopsi är tillåten om den genomförs minst 3 månader innan studiebehandling påbörjas; baslinjeavbildning av hjärnan med kontrastförstärkt datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) för försökspersoner med kända hjärnmetastaser krävs för att bekräfta lämplighet; Användning av antikonvulsiva läkemedel är endast tillåten om dessa är icke-enzyminducerande antiepileptika (NEIAED) inklusive men inte begränsat till valproat, bensodiazepiner, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin och zonisamid
• Försökspersonen har test för protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) >= 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulanter såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor xabans (Xa)-hämmare, eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel); lågdos aspirin (=< 81 mg/dag), lågdos warfarin (=< 1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna

• Patienten kräver kronisk samtidig behandling av stark cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och St. John's Wort); som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt; samtidig medicinering som primärt metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450) ) familj 1, underfamilj A, polypeptid 2 (1A2), 3A4 och familj 2, underfamilj C, polypeptid 9 (2C9) såväl som de som starkt hämmar eller inducerar CYP3A4 användas med försiktighet med vemurafenib; kategorierna av läkemedel som anges nedan om de används, bör övervakas med försiktighet för potentiella förändringar i läkemedelsexponering och toxicitet

  • Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (t.ex. ibuprofen, diklofenak, meloxikam)
  • Orala hypoglykemiska medel (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid, glimepirid)
  • Antihypertensiva (t.ex. losartan, irbesartan, torsemid)
  • Antikonvulsiva medel (t.ex. fenytoin)
  • Antikoagulantia (t.ex. warfarin)

  • Lipidsänkande läkemedel (t.ex. statiner)

    • Försiktighet bör iakttas när vemurafenib administreras samtidigt med läkemedel som orsakar korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning eller hjärtarytmi, och när patienter har en redan existerande hjärtsjukdom eller EKG-avvikelse som kan predisponera dem för hjärtrytmrubbningar
    • Utredare bör noggrant övervaka patienter som tar mediciner och/eller kosttillskott som kan påverka QT-intervallförlängningen; sådana medel inkluderar, men är inte begränsade till, terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid och andra läkemedel med dysrytmisk potential

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
• Patienten har en tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Försökspersonen har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive:

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mmHg systoliskt, eller > 90 mmHg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
    • Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom eller aktiv behandling med läkemedel med dysrytmisk potential

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Instabil angina pectoris
      • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
      • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse)
      • Hjärtinfarkt
      • Tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: patienter med ett venfilter [t.ex. vena cava filter] är inte kvalificerade för denna studie)

  • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

      • Intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
      • Aktiv magsårsjukdom
      • Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
      • Malabsorptionssyndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Buken fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
      • Intra-abdominal abscess; Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som:

    • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Historia om organtransplantation
    • Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Historik av större operation enligt följande:
    • Större operation inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 6 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
    • Mindre operation inom 1 månad efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
  • Dessutom måste fullständig sårläkning från tidigare operation bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib, oavsett tidpunkten från operationen
• Försökspersonen kan inte svälja tabletter
• Försökspersonen har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före randomisering
• Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda
• För sjukdomsspecifika studier: försökspersonen har haft bevis inom 2 år efter starten av studiebehandlingen av en annan malignitet som krävde systemisk behandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som XL184 eller vemurafenib
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade